摘要
目的：确认婴儿痉挛症（infantilespasmssyndrome，ISs）的致病基因，探讨不同基因变异与ISs临床特征的相关性，丰富ISs患儿致病基因谱，为精准治疗及预后判断提供依据。 方法：1）收集2017年1月至2021年5月期间于重庆医科大学附属儿童医院住院治疗或门诊诊治的“隐源性”ISs患者。2）采集患儿及家属的血液样本，应用二代测序技术进行家系全外显子组测序，使用多种变异预测软件进行变异致病性预测，使用SWISS-MODEL软件同源建模，Pymol软件预测突变前后蛋白质三维结构变化，根据美国医学遗传学与基因组学学会（AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics,ACMG）指南进行基因变异致病性判断。3）分析不同致病基因变异与ISs患儿临床特征及预后的相关性。4）应用STRING数据库构建本组基因之间以及与已报道发育性癫痫脑病（developmentalandepilepticencephalopathy,DEE）致病基因间的蛋白质互作（protein-proteininteraction,PPI）网络。应用R语言进行本组基因及已报道DEE基因功能富集分析，分析两者间生物分子功能的相关性。 结果：1）本研究共收集到“隐源性”ISs患儿219例，其中81例发现可疑致病性变异，基因检测阳性率为37.0%；排除失访及拷贝数变异患者，最终71例纳入研究，变异共涵盖26个基因，基因所编码的蛋白质广泛作用于细胞功能的多个领域。2）在涉及的26个致病基因中，位于前十位的依次为TSC2（21/71例，29.6%）、SCN2A、CDKL5、STXBP1、TSC1、NF1、COL4A1、KCNQ2、FOXG1、ALG13，大多为已报道的ISs相关高频基因；GRIA2、EEF1A2、CYFIP2、PRRT2、CASK、DEPDC5、ATP6V0A2、STAMBP、IRF2BPL及NTRK2系既往同样报道与ISs表型相关的基因；而MACF1、EFHC1、BRPF1、GABRD、ATP1A2、ARHGEF9系本研究发现可能具有ISs表型，进一步通过变异前后蛋白质三维结构变化验证很可能具有致病性的基因。3）经PPI分析显示，26个基因间及与更多DEE基因之间存在广泛蛋白质互作，功能较多富集于门控通道活性，参与神经递质传递及突触功能调节。4）EFHC1为非离子通道蛋白编码基因，既往未见严重癫痫表型报道，本研究首次提及EFHC1变异可能存在ISs表型，PPI分析显示，EFHC1与γ-氨基丁酸受体基因及CACNA1E基因存在较强的互作关系，存在ISs致病可能，为ISs分子病理学研究提供新的视角。 结论：ISs患者具有显著遗传学异质性，与更多DEE基因间存在一定的蛋白质互作及功能富集重叠，提示可能存在共同致病机制。本组患儿含有与国外报道相近的ISs致病高频基因谱，以TSC2变异最为常见，首次发现EFHC1、ATP1A2、BRPF1、GABRD等基因变异可能与ISs表型相关，扩展了ISs的遗传学多样性。部分基因变异具有一定特征性临床表现及倾向性的预后特点，印证了基因精准治疗的可行性及重要性。
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