PCSK9、MMP-9与急性冠脉综合征患者冠脉病变程度及再发心血管事件的相关性研究

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中文摘要：目的：急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome，ACS)是冠心病(coronaryarterydisease，CAD)的一种严重类型，其病理生理机制多由于冠状动脉内皮下不稳定的脂质斑块，在受到不断脂质的沉积或外因刺激后发生破裂，继而生成血栓致管腔严重狭窄或闭塞，多伴有心力衰竭、心律失常难以控制和心源性猝死等恶性心血管事件。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proproteinconvertasesubtilisinkexintype9，PCSK9)，作为与脂质代谢相关的蛋白，在调节血脂异常方面具有强大的潜力。近几年有大量临床研究显示，PCSK9功能性的改变与血液中胆固醇水平及动脉粥样硬化性心血管疾病风险相关。基质金属蛋白酶-9(matrixmetalloproteinases-9，MMP-9)，又被称为明胶酶B，是其蛋白酶家族中被研究的最广泛的一种。它通常与细胞外基质的新陈代谢相关，并影响着动脉粥样硬化斑块的形成与破裂。 PCSK9和MMP-9为血脂、动脉粥样硬化和心血管诊治带来了新的研究热点，也为ACS的临床治疗有可能提供了新的防治靶点。目前国内外对PCSK9和MMP-9与急性冠脉综合征患者的冠状动脉血管内病变程度的相关性和临床事件预测的研究尚不足。因此，本研究探讨PCSK9和MMP-9与ACS患者冠脉病变程度及预后预测的关系，评价两者在ACS病程中是否存在作为生物学标志物和预测指标的价值。内容与方法: 研究纳入自2020年8月—2021年1月因胸痛在泰州市人民医院心血管内科住院治疗的219名患者，根据其临床表现和冠脉造影检查，将其分为急性冠脉综合征组130例，其中不稳定型心绞痛组（unstableangina，UA）80例，急性心肌梗死组（acutemyocardialinfarction，AMI）50例，稳定型心绞痛组（stableangina，SA）48例，正常对照组41例。入组的患者没有服用过他汀类、PCSK9抑制剂药物，收集并整理出完整的病史和辅助检查的资料待用。冠状动脉的病变程度采用血管病变的数量和Gensini血管狭窄评分来评价。血浆PCSK9和MMP-9的浓度采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定。自ACS患者出院之日起至2021年10月，平均随访时间为6个月，记录出院以来的再发心血管事件。再发心血管事件包括出院后6个月内的心源性猝死、新发的急性心肌梗死、心绞痛发作、冠状动脉重建术或缺血性卒中事件。将入组患者的各项信息进行统计学分析，观察不同组间患者存在的差异性，同时探讨PCSK9和MMP-9对ACS患者预后的预测价值。结果： 1、ACS组、SA组和正常对照组的临床资料比较：本研究纳入了219名因胸痛住院的患者。根据临床表现和冠脉造影最终确定为三组（急性冠脉综合征组、稳定型心绞痛组、正常对照组）。人群基线平均年龄为60±10岁，63.9%为男性。三组在年龄、性别、体质指数（BMI）、高血压病史、糖尿病史、Lp（a）等数据上未见明显统计学差异（P＞0.05）；ACS组患者相比较SA组患者在TG、TC、LDL-C、HDL-C、LDL-C/HDL-C、空腹血糖、糖化血红蛋白和HsCRP上具有统计学差异（P＜0.05）； 2、各组患者血清PCSK9、MMP-9和HsCRP的表达：相比正常对照组，ACS组和SA组患者的PCSK9、MMP-9和HsCRP水平更高，且ACS组高于SA组。AMI组血清PCSK9、MMP-9、HsCRP高于UA组。差异均具有统计学意义(P＜0.05)。 3、ACS患者血清PCSK9与MMP-9的相关性：ACS组中PCSK9与MMP-9呈正相关（r=0.584，P＜0.001）。AMI组中PCSK9与MMP-9呈正相关（r=0.621，P＜0.001）； 4、ACS患者血清PCSK9、MMP-9、HsCRP和冠脉病变程度的相关性：将患者按心血管风险因素的数量进行分组，分成三组，0-3个危险因素组(n=40)，4-7个危险因素组(n=113)和8-10个危险因素组(n=66)。得出结果：PCSK9和MMP-9的水平是随着风险因素数量的增多而增高的，PCSK9水平分别为212.36[120.40-263.24]vs.235.39[175.68-290.57]vs.311.26[225.83-407.19]ng/L，P＜0.05。低、中、高风险组的MMP-9血浆水平分别为75.00[53.50-107.80]vs．82.80[59.40-118.80]vs．96.50[68.20-140.80]ng/L，P＜0.05。HsCRP在不同危险因素数量之间无明显差异。另外，血浆PCSK9、MMP-9水平与ACS患者的冠脉病变严重程度相关：PCSK9、MMP-9在多支血管病变组里的水平要高于单、双支血管病变组的患者（P＜0.05），HsCRP的水平与病变支数之间并没有显示出差异（P＞0.05）；PCSK9和MMP-9的水平在Gensini评分评价上同样存在正相关的结果（P＜0.05）。将上述结果中P＜0.05的指标作为自变量,将Gensini积分视为因变量纳入多元线性回归分析；多组间比较有差异的指标（如性别、HDL-C及既往病史等）为混杂因素，采用逐步回归法进行筛选。最后分析得出：PCSK9和MMP-9可以作为独立危险因素，对冠脉狭窄情况进行一定的预测(P＜0.05)。PCSK9、MMP-9独立诊断ACS的ROC曲线下面积（AUC）数值分别为0.879(95%CI:0.834-0.924，P＜0.0001)、0.758（95%CI:0.689-0.828，P＜0.0001）。当PCSK9对应界值285.40ng/L时，判断ACS的敏感度为89.80%、特异性达到70.69%。当MMP-9对应界值87.00ng/L时，判断ACS的敏感度为57.14%、特异性达到86.21%。PCSK9联合MMP-9诊断ACS的ROC曲线下面积为0.928（95%CI:0.890-0.959，P＜0.0001）； 5、Kaplan-Meier图和Cox比例风险模型分析ACS患者出院后再发终点事件的预测因子。实验发现：高PCSK9组发生的CV事件数量多于低PCSK9组，P=0.002；但MMP-9的高、中、低组在再发CV事件数上未见明显统计学差异，P＞0.05；结论： 1、PCSK9和MMP-9可作为ACS患者冠脉病变程度的独立诊断因子，ACS患者血清PCSK9与MMP-9水平呈正相关，且两者联合诊断具有更高的诊断效力（P＜0.0001）。 2、ACS患者血清PCSK9、MMP-9水平与其心血管事件的再发存在一定的相关性。PCSK9在预测出院后6个月内再发心血管不良事件显示出较好的预测能力，而MMP-9并没有显示出较好的预测能力。

作者：

周杰

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关键词：

急性冠脉综合征冠脉病变程度前蛋白转化酶枯草溶菌素9 基质金属蛋白酶-9 心血管事件

授予学位：

硕士

学科专业：

全科医学

导师：

陈各才

学位年度：

2022

学位授予单位：

大连医科大学

语种：

中文

中图分类号：