摘要
第一部分阿帕替尼在人体体液内的药物浓度测定方法的建立 目的：建立UPLC-MS/MS法测定人体体液内的阿帕替尼药物浓度 方法： 色谱柱：KinetexC18（2.10×100mm，1.7μm）；流动相：0.01%甲酸/10mM乙酸铵水溶液（A）-乙腈（B），pH=5.35；采用梯度洗脱条件；采用电喷雾离子源，多反应监测正离子模式检测，阿帕替尼：m/z398.2→m/z212.1；伊马替尼：m/z494.3→m/z394.2；血浆和胸水样品处理均采用乙腈蛋白沉淀法。 结果：阿帕替尼在血浆和胸水中2-1000ng/mL范围内线性关系良好，相关系数均大于0.993，最低定量限2ng/mL。血浆中阿帕替尼的日内及日间精密度RSD（%）均小于11.66%，准确度在96.52%-107.78%范围内，基质效应及提取回收率分别为97.0%-103.97%和97.95%-104.11%，各种条件下的稳定性、残留效应及稀释稳定性，均符合生物样品定量分析方法验证指导原则；胸水中日内及日间精密度RSD（%）均小于7.08%，准确度在88.35%-100.35%范围内，基质效应为97.70-107.84%。 结论：本研究建立了UPLC-MS/MS方法分别测定阿帕替尼在血浆和胸水中的药物浓度，经方法学验证，该方法快速、准确、灵敏度高、专属性强，前处理操作简单，可用于阿帕替尼体液药物浓度监测和药代动力学研究。 第二部分阿帕替尼在临床患者体液中药物浓度的影响因素和相关性分析 目的:通过超高液相色谱串联质谱法（UltraPerformanceLiquidChromatographyMassSpectrometry/MassSpectrometry,UPLC-MS/MS）测定临床患者在口服甲磺酸阿帕替尼片（Apatinibmesylate）后的血药浓度和胸水药物浓度，分析阿帕替尼血药浓度及其影响因素的相关性，为临床阿帕替尼合理安全用药、实现个体化治疗及为阿帕替尼开展治疗药物浓度监测（Therapeuticdrugconcentrationmonitoring,TDM）提供依据。 方法： 选择2018年11月-2020年01月在河北医科大学第四医院就诊的35例服用250mg/日阿帕替尼的实体瘤患者。本研究采集连续口服6天后的患者的血样为稳态血样，采集患者稳态后服药前血样为谷浓度血（Cssmin）和服药后3h±10min时的血样为峰浓度血（Cssmax）及3h后的胸水(根据临床需要)。采用UPLC-MS/MS法分别测定血中和胸水中阿帕替尼的浓度，所有数据用Mean±SD表示并使用SPSS25.0软件进行分析，两组间比较用t检验，多组间比较经方差齐性检验后用单因素方差分析，多因素相关性分析采用多元线性回归分析，P＜0.05时为差异有统计学意义。 结果：稳态Cssmin共计35例次，Cssmax20例次。单因素分析显示阿帕替尼的稳态Cssmin与性别显著相关（P=0.024），且男性高于女性；与BMI正常组相比，Cssmin在偏瘦和超重两组中均有显著性差异（P=0.028，P=0.029）；与年龄、体重、瘤种无显著相关性。多元线性回归显示，性别是Cssmin的独立显著相关因素，Cssmax与性别、年龄、BMI、体重均无显著相关性。阿帕替尼在胸腔中渗透率平均为32.83%±31.53%。 结论：阿帕替尼的稳态Cssmin与性别和BMI显著相关，且男性的Cssmin高于女性；Cssmax与年龄、性别、BMI、体重均无相关性；阿帕替尼由血循环向胸腔的渗透率较低。
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