摘要
目的： 慢性头痛是一种常见的神经系统疾病，许多研究表明，肌硬膜桥复合体可能与慢性头痛有关。肌硬膜桥是枕下区深层的肌肉、韧带在寰枢和寰枕间隙水平与硬脊膜之间相连的结缔组织桥。1995年，Hack等提出肌硬膜桥的概念，将其定义为头后小直肌经过寰枕后膜与上颈段硬脊膜背侧部紧密相连的纤维结缔组织。本课题组在大量研究的基础上提出了肌硬膜桥复合体的概念：枕下区的头后小直肌、头后大直肌、头下斜肌和项韧带及其发出的肌硬膜桥纤维，共同构成肌硬膜桥复合体，并通过寰枕后间隙和寰枢后间隙，相互协同作用于上颈椎硬脊膜。 本课题组还对多个纲目的哺乳动物开展比较解剖学研究，发现在哺乳动物中普遍存在肌硬膜桥复合体。随着对肌硬膜桥复合体的研究深入，本课题组推测其可能通过某种动力学机制影响脑脊液循环，并率先提出肌硬膜桥复合体可能是脑脊液循环动力来源之一的假说。另外还有研究提示肌硬膜桥复合体可能还参与硬膜张力的调控，防止硬膜打折、保持蛛网膜下隙通畅，也可能与颈部的运动和姿势反馈调节有关。 近年来对慢性头痛患者的研究发现，脑脊液循环异常可能参与了慢性头痛的病理过程。本课题组提出并发现了肌硬膜桥复合体对脑脊液循环的动力学作用，亦通过临床回顾研究发现慢性头痛患者出现头后小直肌影像学改变，表明肌硬膜桥复合体与头痛有关，但对二者关系的深入研究尚未见报道，孰因孰果及其机制尚不清楚。 材料与方法： 选用72只雄性SD大鼠，分为肉毒毒素组（BTX-A组，n=18）、肌离断组（SEV组，n=18）、假手术组（Sham组，n=18）和空白对照组（CTL组，n=18）。在术后2hr、24hr、1w、2w、3w、4w时进行大鼠麻醉安乐死，经心灌注固定后，头后大、小直肌和脑组织取材，并进行固定、脱水、石蜡包埋和切片（片厚4-6μm）。肌组织切片进行HE染色定量观察头后大、小直肌形态变化;脑组织切片进行免疫组织化学染色定量观察c-Fos蛋白、CGRP、5-HT1A受体在脑内疼痛相关核团的表达。大鼠处死前1d进行爬笼、挠头和往复运动的行为学观察。采用单因素方差分析和Bonferroni检验进行计量结果统计分析，P＜0.05具有显著性差异。 结果： ①头后大、小直肌HE染色结果：BTX-A组术后1w-4w相对于CTL组和Sham组肌纤维横截面积显著减小，以1w和2w最为明显，3w、4w依然有差异但差异减小，BTX-A组肌明显萎缩、SEV组肌纤维少见，可见大量结缔组织，提示肌硬膜桥复合体干预模型建立成功。②脑组织的免疫组化染色结果：与CTL组和Sham组相比，BTX-A组和SEV组大鼠的三叉神经脊束核在术后24h到1w时c-Fos蛋白的阳性表达明显增加；在三叉神经脊束核、丘脑腹后内侧核、前扣带回皮质和杏仁核在术后24h到2w时CGRP表达的显著增加；而在三叉神经脊束核、中缝背核、下丘脑弓状核、内侧缰核和杏仁核在术后1到3w时5-HT1A的表达明显上调。③行为学观察结果，术后第1w和2w大鼠，BTX-A组和SEV组大鼠的爬笼、挠头和往复运动的行为频率均显著高于CTL组和Sham组大鼠。 本实验通过肉毒毒素注射和离断头后大小直肌的方式干预肌硬膜桥复合体，下调肌硬膜桥复合体功能，实验动物出现头痛相关的行为表现，脑内痛觉传导和调控相关核团出现疼痛神经递质高表达，并且其时空变化与实验干预和头痛行为变化一致。我们推测肌硬膜桥复合体受损，肌硬膜桥张力降低，可能导致硬脊膜牵拉减弱，从而影响脑脊液循环和压力，或者肌硬膜桥复合体对硬膜的张力感受减弱，影响头部的运动调节，这些可能通过某种机制刺激硬脑膜伤害感受器，启动三叉神经血管系统，产生疼痛输入，并进一步兴奋脑内的疼痛传递通路和下行疼痛调节系统的相关核团，引起头痛行为变化。 结论： ①肌硬膜桥复合体病变是头痛的致病因素之一。 ②肉毒毒素注射是建立肌硬膜桥复合体功能减弱致头痛动物模型的有效方法。 ③本实验为不明原因的原发性头痛的诊治提供了新的研究思路。
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