摘要
共价有机框架(COF)是由共价键连接的、具有多孔网络结构的有机聚合物，高的孔隙率和比表面积赋予了其高的药物负载量，丰富的单体选择性也使其具有多样化的结构和化学组成。COF高度有序的内部框架使其具有相对稳定的结构，并且结构末端未键合的官能团为其表面修饰与功能化提供了极大便利。基于以上优势，COF在药物载体领域得到越来越多的关注，在生物医学领域表现出良好的应用前景和研究价值。针对当前COF材料在制备过程作为药物载体时存在合成条件苛刻、水中分散性差、不利于细胞摄取等问题，本论文创新性合成三种不同的COF材料，对其微观结构、化学组成、药物负载、细胞毒性及抗癌活性等进行了较为系统的研究。论文第一部分工作设计合成具有核壳结构的磁性纳米COF药物载体，不仅做到了其在温和条件下合成，还使其具有显著的荧光淬灭和优异的光热转换性能，高效负载药物后实现光热化疗联合治疗；第二部分工作制备尺寸可调的COF药物载体，并在其表面可控修饰叶酸作为靶向分子，为避免使用化疗药物并提高治疗效果，通过负载葡萄糖氧化酶构建饥饿与光热协同治疗方式，并系统考察了相关细胞凋亡机制与抗迁移活性；第三部分工作合成高共轭结构的COF药物载体，该设计赋予COF材料优异的荧光性能，可同时负载葡萄糖氧化酶和氨基酸，该气体与饥饿协同治疗方式在体外和体内实验中均表现出良好的抗癌活性。三个工作均得到较好的研究结果，具体内容如下： (1)为实现磁性核壳结构COF纳米药物载体在温和条件下的合成，第一部分工作构建了具有核壳结构、磁性和光热响应性多孔COF纳米载体。本部分工作开发一种无需任何特殊设备即可在室温下合成纳米复合材料的简便方法，通过叶酸预连接的牛血清白蛋白对其进行修饰，从而大幅度提高了其在细胞培养基中的长期分散稳定性和对癌细胞特殊的靶向性。特别是该纳米复合材料能显著、可控淬灭化疗药物阿霉素的荧光，基于此本工作首次构建具有“荧光关闭”型COF纳米药物载体并实现抗癌药物裸眼下监控药物的负载过程。本研究中还发现光热疗法和化学疗法的有效结合比单一疗法具有更好的治疗效果。 (2)为避免化疗药物使用过程中产生毒副作用并提高治疗效果，第二部分的工作选择葡萄糖氧化酶(GOx)与光热治疗的协同治疗方式，并合成尺寸可控、水分散性良好的COF药物载体。COF表面经过进一步修饰后，既赋予COF良好的生物相容性和对癌细胞的选择性，又使其对近红外光具有良好的吸收和热转换功能。COF与GOx之间范德华力和氢键作用使之具有高药物负载量，同时淬灭GOx的荧光。该系统具有优异的光热和饥饿协同治疗效果，少量酶类药物和载体的使用即可显著杀死癌细胞并抑制其迁移，也避免使用化学药物。该工作为合成和修饰具有可控尺寸的COF提供新方法，也为设计新的光热和饥饿疗法以实现更好的治疗效果提供了新思路。 (3)在上述工作基础上，本论文第三部分工作设计了气体与饥饿治疗协同治疗模式。本部分工作中我们合成了有高共轭结构的COF纳米药物载体，既能负载GOx又能利用GOx进行表面修饰，进而赋予COF良好的分散性和稳定性，在此基础上负载L-精氨酸，GOx在催化葡萄糖分解过程中产生的副产物过氧化氢，将其氧化产生一氧化氮气体，有效杀死癌细胞。该气体与饥饿协同治疗方式在体外和体内实验中均表现出良好的抗癌活性，该工作对其抗癌活性和机理进行较为系统的研究，为未来设计新型的治疗方案提供理论基础与实验数据。
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