摘要
为了有效地降低各种混杂因子所导致的假阳性统计错误，线性混合模型已经由全基因组主效应关联分析推广到互作效应。然而，面对巨大数量被检验的互作效应，采用加权最小二乘法几乎无法实现全基因组范围的关联检验。只有基于最小二乘关联检验的GRAMMAR及其矫正方法，才有希望高效地完成海量互作效应的基因组扫描。为此，本研究在完整的全基因组互作效应回归模型基础上，建立了只含目标标记一种遗传效应的线性混合模型，以代替同时估计这个标记多种遗传效应的混合模型，然后在获得可估多种遗传方差组分条件下，利用GBLUP方程组一起而不是按照不同种类遗传效应估计线性混合模型中的多基因效应。从而与GRAMMAR-Gamma关联法对接——以剩余效应为表型值，采用最小二乘法构造标记遗传效应检验统计量，利用Gamma因子矫正标记遗传效应和检验统计量，实现全基因组互作效应线性混合模型的高效关联分析。 基于以上，本研究提出一种高效的全基因组互作效应解析方法—GRAMMAR-EX法，并利用该方法对CFW小鼠数据进行了加性和显性效应检验，各有三个性状检测到显著性并很好的控制了假阳性。加性检验和显性检验检测到显著性的性状相同，单个性状检测用时4秒。同时，分别使用GRAMMAR-EX法、REMMAX法近似检验、REMMAX法精确检验三种方法和Plink1.9对上述相同数据进行了加性和加性互作检验，对每个性状的检验，分别用时10分钟、30分钟、390分钟、10分钟。通过对比Manhattan图，我们发现GRAMMAR-EX法、REMMAX法近似检验、REMMAX法精确检验均检测到6个性状存在加性和加性互作效应，而Plink1.9仅检测到了5个性状存在显著性。通过对Q-Q图的分析，我们发现REMMAX法近似检验相较于其他方法存在严重的假阳性错误;GRAMMAR-EX法相较于上述其他方法，在控制假阳性错误率方面最为出色。表明，GRAMMAR-EX法是一种算法简单，计算效率高、扫描细致、控制假阳性出色的全基因组互作效应分析工具。
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