摘要
头孢地尼(Cefdinir)属口服第三代头孢菌素，该药品具有抗菌谱广、抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少、使用方便等优点，与头孢克肟、头孢泊肟、头孢呋辛、头孢克洛和头孢丙烯等药物相比，对葡萄球菌的抗菌活性最强，对β-内酰胺酶稳定,产品有着十分广阔市场前景。 经过二十几年的发展，市场对头孢地尼的需求不断增大，头孢地尼的生产工艺持续在优化和改进，但随着人们对药品质量不断提出新高，药品生产企业也面临着新的生产成本的下降、清洁工艺的改进等众多压力和挑战。 由（6R,7R）-7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（简称7-AVNA）和7-侧链(（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-羟基亚氨基乙酸酯为原料合成头孢地尼。本论文重点以7-AVNA的合成和头孢地尼的合成作为工艺改进研究内容。通过优化得到一个即经济又环保的头孢地尼原料药合成工艺。7-AVNA的合成以(6R,7R)-7-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-氯甲基-2-羧酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)为起始原料,在二氯甲烷与水体系中，与溴化钠，三苯基膦进行季磷盐反应，再与甲醛进行Wittig反应得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸甲氧苄基酯（简称GVNE）。GVNE通过苯酚裂解、固定酰化酶水解反应得到7-AVNA。 论文通过溴化钠替代碘化钠，乙腈替代N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂；优化了GCLE与溴化钠摩尔比；反应的pH值、温度等，高收率的得到7-AVNA。 以7-AVNA和S-硫代-苯骈噻唑-（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-乙酰氧基亚氨基醋酸酯（T15-AE活性酯)为原料，在四氢呋喃和水混合液中，碱催化下进行缩合反应，再用醋酸正丁酯提取回收副产物2-巯基苯骈噻唑（促进剂M），反应液在碳酸铵和碳酸钾催化下脱去氧-乙酰保护基，通过精制、酸化得到头孢地尼。论文通过优化了四氢呋喃与水的比例，以醋酸正丁酯为2-巯基苯骈噻唑萃取剂。筛选了碳酸铵为脱氧-乙酰基催化剂，使得水解反应变得容易。
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