摘要
癌细胞通过有氧糖酵解途径代谢葡萄糖产生ATP满足其增殖、代谢的需要，因而对葡萄糖有很高的需求。葡萄糖氧化酶（Glucose oxidas,GOX）介导的饥饿疗法可消耗癌细胞中的葡萄糖和氧气，这种特异性降解可实现能量供应的有效切断。本论文旨在解决单一使用GOX治疗癌症时细胞内乏氧和及化学药物引起耐药性的弊端，设计基于二氧化锰（Manganese dioxide,MnO2）和共价有机框架（Covalent organic framework,COF）的纳米药物载体。第一项工作构建具有高比表面积和可控表面的新型智能氧气再生纳米系统，克服缺氧限制，有效诱导细胞凋亡；第二项工作设计一种尺寸可调、光热性能良好的新型供体-受体（Donor-Acceptor，D-A）结构的COF材料，载体本身具有光热属性。两种载体负载GOX分别实现协同饥饿/化学疗法和协同饥饿/光热疗法，两项工作都取得较理想的抗癌效果。具体研究内容如下： （1）为解决GOX催化反应过程中消耗氧气引起细胞内乏氧，进而导致饥饿治疗效果降低的问题，本项工作利用水热法制备具有氧气再生功能的纳米MnO2，用多巴胺（Dopamine,DA）和叶酸（Folic acid,FA）对其进行表面改性，多巴胺通过聚合反应生成聚多巴胺（Polydopamine,PDA），改善载体溶解度，增加载体稳定性，实现定向精准给药。该载体性能稳定、结构可控，可在肿瘤微环境的高浓度谷胱甘肽（Glutathione,GSH）或高H+/H2O2条件下发生响应性降解，降解时产生的氧气可缓解癌细胞缺氧，有利于饥饿疗法的进行。将GOX和喜树碱（Camptothecin,CPT）共同负载到MnO2-PDA-FA后，可实现在肿瘤部位的有效积累。MnO2-PDA-FA+GOX+CPT介导的饥饿-化疗利用肿瘤微环境的特点，再生氧气以促进饥饿治疗，增高癌细胞对化疗药物CPT的敏感度，激活化疗来提高治疗效率，有效诱导癌细胞发生凋亡并抑制细胞的迁移行为，具有比单一使用GOX更好的癌症治疗效果。这种新型的多药物递送系统介导的饥饿-化疗在未来的癌症治疗中显示出巨大的潜力，有望减少治疗中化疗药物用量并提高在未来应用中的治疗效果。 （2）长期使用化学药物容易引起耐药性，因此第二项工作将避免使用化疗药物，进而将GOX与其他治疗模式相结合。COF是由轻元素通过共价键连接成的有机聚合物，其丰富的大尺寸孔径利于药物的负载和气体的扩散。本项工作制备具有近红外响应的COF材料，通过共价键将供体（Donor,D）和受体（Acceptor,A）单体精细排列形成高度有序的纳米网状结构，这种D-A策略很容易获得具有高近红外吸收和光热转换特性的COF。PDA和FA包覆在COF表面，进一步提高其生物相容性、胶体分散稳定性和对癌细胞的选择性。COF-PDA-FA将高含量的GOX传递到靶细胞中，极低剂量的GOX在近红外照射下可有效诱导细胞凋亡。COF在近红外辐射（Near infrared ray,NIR）下产生的热量会促进葡萄糖的消耗，显著提高GOX的饥饿治疗效果。GOX催化细胞中的葡萄糖降低能量供应可提高光热治疗（Photothermal therapy,PTT）的效果，因此协同饥饿/光热疗法肿瘤消融效果远优于单一治疗。COF-PDA-FA+GOX+NIR通过线粒体膜电位（Mitochondrial membrane potential,MMP）的降低、活性氧的增加以及相关凋亡蛋白的改变来发挥疗效。本研究发展了一种新型多功能COF材料的设计策略，并为协同治疗提供一种不使用任何化学药物的新思路。
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