摘要
乳腺癌己成为全球癌症发病的主要原因，女性乳腺癌的发病率和死亡率在绝大多数国家均居于榜首。目前临床上根据乳腺癌中雌激素受体(ERα)、孕酮受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达情况将乳腺癌主要分成以下四种亚型:LuminalA型，LuminalB型，HER2和三阴性乳腺癌(TNBC)。其中，三阴性乳腺癌因具有更高的增殖、复发和转移率、并缺乏有效的靶向药物等原因是所有乳腺癌类型中预后最差的一种，其发病率占乳腺癌发病率的15-20％。放射治疗(IR)是三阴性乳腺癌的主要治疗策略之一，它已被广泛用于改善乳腺癌患者的局部区域控制，可以有效延长乳腺癌高危患者的生存。然而，高能量的辐射同时不可避免地对患者的正常组织造成损害。因此，近年来，通过提高放射敏感性、降低毒性和增加便利性，以尽可能低的成本实现最佳放疗效果的治疗策略越来越受到关注。 RNF126属于RING家族E3泛素连接酶，在DNA损伤应答和修复、癌症发展、蛋白质质量控制和细胞内蛋白质分选等多个生物学过程中发挥关键作用。然而，RNF126在DNA损伤应答和修复中的作用仍存在争议，其在体内的功能仍未知。本项研究中，我们发现RNF126高表达的乳腺癌患者临床预后较差，且对于IR诱导的ATR-CHK1通路激活以增强DNA损伤修复(DDR)的过程中至关重要。在机制方面，我们发现RNF126与MRN复合物存在相互作用，并对MREll的K339和K480位点泛素化，以增加MREll的DNA外切酶活性。该作用随后促进RPA在单链DNA上的结合和ATR的磷酸化。随后DNA损伤修复以倾向同源重组修复(HR)的方式促进持续的DNA损伤修复。因此，RNF126的敲除减弱MREll的DNA外切酶活性，增加了三阴性乳腺癌细胞和小鼠的放射敏感性。此外，我们发现IR可以通过HER2-AKT-NF-κB通路诱导RNF126表达。我们进一步证明，使用双氢青蒿素抑制IR诱导的RNF126表达可显著提高脑部三阴性乳腺癌细胞对放疗的敏感性。除此之外，我们使用从植物五味子中提取的天然化合物PC3-15抑制RNF126对MREll泛素化进而促进了三阴性乳腺癌PDX模型的放疗敏感性。 综合以上研究结果，我们得出结论:RNF126介导的MREll泛素化是DNA损伤修复反应中的关键调节因子。基于我们的实验结果，我们提出了RNF126通过泛素化MREll激活ATR-CHKI通路的新机制。我们揭示了DNA发生双链断裂时IR-HER2/AKT/NF-κB-RNF126-MREll-ATR/CHKl通路被激活，并通过该通路调控DNA损伤修复方式的偏向性。我们的研究找到了RNF126调控DNA损伤修复反应的新机制，也为三阴性乳腺癌放射治疗提供了新的潜在治疗靶点和策略。
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