摘要
干扰素基因刺激因子(STING)是天然免疫信号通路环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)-STING信号通路中重要的衔接蛋白。近年来研究表明，cGAS-STING通路在许多炎症性疾病发病过程中发挥重要作用。cGAS可以感受胞质中双链DNA，催化ATP和GTP形成环二核苷酸(cGAMP)从而激活STING。多数情况下该通路的激活对宿主防御病原微生物感染以及抗肿瘤免疫等方面具有关键调控作用。然而，异常自身DNA的积累或STING功能突变会引起该通路持续性激活，从而持续产生Ⅰ型干扰素和促炎细胞因子，进而促进炎症和自身免疫性疾病的发生，如Aicardi-Goutieres综合征(AGS)、系统性红斑狼疮(SLE)、STING相关性血管病变(SAVI)等。因此，STING被认为是一种很有前景的炎症免疫性疾病的治疗靶点。 在本论文中，我们通过基于AI技术的虚拟筛选和生化实验，发现了直接靶向STING的天然产物抑制剂LicochalconeD。蛋白热迁移、表面等离子体共振以及等温滴定量热法等分子水平实验确证了LicochalconeD可以直接与STING蛋白特异性地结合。在细胞水平上，LicochalconeD可以特异性地阻断双链DNA以及多种STING小分子激动剂刺激引起的STING信号通路激活，从而抑制Ⅰ型干扰素和炎症细胞因子的分泌。此外，在Trex1-/-小鼠中，LicochalconeD可以显著抑制炎症和自身免疫性疾病的特征。除此以外，我们还进一步将LicochalconeD应用于葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠急性结肠炎的治疗上，结果显示LicochalconeD对小鼠急性结肠炎也有显著的缓解作用。 总而言之，本论文的研究工作发现并确证了一种特异性STING小分子抑制剂LicochalconeD，它有望被应用于STING介导的相关炎症免疫性疾病的治疗，并为后续靶向STING治疗相关炎症免疫性疾病的药物研发提供了借鉴。
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