摘要
目的：尼莫地平（Nimodipine,Nimo）为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，适用于各种原因的蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，缺血性神经元保护等。然而尼莫地平注射液（Nimotop）（0.2mg/mL）由于载药量较低、使用前稀释易析晶、使用不方便、血管刺激性大、毒性大及患者用药顺应性差等缺陷而使临床应用受到限制。为了克服这些缺陷，本研究在环糊精包合物、脂肪乳、脂质体等作为尼莫地平药物载体的基础上，优选脂质体作为Nimotop改良型剂型。本文主要采用脂质体技术对Nimo进行包裹，通过胆固醇等各种因素进行单因素考察，优化制剂处方工艺，制备一种新型的注射用尼莫地平脂质体（Nimodipine Liposome,Nimo-Lip），在达到与Nimotop相似的药代动力学参数与药效学作用的基础上提高载药量与药物稳定性，降低血管刺激性与毒性，增强用药安全性。 方法：采用薄膜水化法制备Nimo-Lip（0.5mg/mL），通过单因素考察优化处方工艺，并加入适量冻干保护剂进行冻干。评价脂质体的粒径、多分散指数（PDI）、包封率（Encapsulation Efficiency,EE%）以及体外释放。接着进行Nimo-Lip的稳定性研究，如影响因素实验（温度、湿度、光照）、加速稳定性实验、复溶稳定性实验，并比较Nimo-Lip与Nimotop的稀释稳定性。对大鼠进行药代动力学考察，通过大鼠中脑动脉栓塞模型（Middle Cerebral Artery Occlusion,MCAO）对Nimo-Lip与Nimotop的药效学进行评价。从溶血性、渗透压、耳缘静脉刺激性和急性毒性等方面评估Nimo-Lip的安全性。 结果：Nimo-Lip的优选处方及工艺参数为：Nimo含量为0.5mg/mL，药脂比为1∶35，胆固醇为0.8%，DSPE-PEG2000为0.1%，水化温度50℃，在12000psi下高压均质6次，冻干保护剂为8%蔗糖。所得脂质体粒径为123.67±0.92nm，PDI为0.167±0.007，EE%为97.05±0.23%。Nimo-Lip在8h时药物累计释放率＞80%，与Nimotop释放趋势相近。稳定性研究结果显示高温（60℃）下制剂变色，光照影响Nimo-Lip的EE%，应避光低温储存，加速稳定性良好，复溶后Nimo-Lip可在24h内保持稳定。对Nimotop进行稀释稳定性考察结果显示，相较于Nimotop稀释3h后便出现析出的较差稳定性，以5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液稀释Nimo-Lip，24h内可保持稳定，稀释稳定性得到明显提高。此外，对大鼠进行药代动力学以及药效学考察结果均发现与Nimotop相比，Nimo-Lip具有相似的药代动力学参数与药效学作用。安全性评价中Nimo-Lip未发生溶血，与Nimotop相比，渗透压明显较低，诱导的静脉刺激性明显降低，且Nimo-Lip的LD50是Nimotop的5.003倍，极大的提高了安全性。 结论：采用脂质体技术包裹Nimo后，载药量与稳定性提高，血管刺激性与毒性降低，使用方便，用药安全性明显提高，增强患者顺应性。本研究中利用脂质体对Nimotop进行改良并通过处方优化调节药物的释放，为与Nimo相似性质的药物或制剂改良提供有益参考。
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