摘要
背景: 肺癌发病率和死亡率都处于恶性肿瘤的首位。最常见的为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），绝大部分病人在确诊时便是中晚期，整体预后较差。肺癌通常选择手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等进行治疗，靶向治疗与免疫治疗等生物制剂的持续研发，为晚期肺癌患者的生存期增加带来了希望。目前我国自主研制的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合放化疗对局部晚期非鳞NSCLC的疗效和可能机制鲜有报道，本研究将探索对于局部晚期非鳞NSCLC的患者选择卡瑞利珠单抗联合同步放化疗产生的效果，为临床诊疗提供新思路。 目的: 研究卡瑞利珠单抗联合同期加量调强放疗（SIB-IMRT）同步培美曲塞二钠和顺铂在局部晚期驱动基因阴性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）病患在治疗过程中的状况，并探讨其可能作用机制。 方法: 1.在本次研究中，选择2019.7-2020.12入住驻马店中心医院患有局部非鳞NSCLC的病患，将选择的120位患者进行随机平均划分为两组，前者为对照组，后者为研究组。确保患者在治疗的过程中各类资料完整，全面分析患者在治疗过程中身体状况。 2.在对照组给患者选择SIB-IMRT联合培美曲塞二钠和顺铂方案化疗，其中肺内肿瘤组织（GTV-T）和转移淋巴结（GTV-N）剂量为66Gy/30F，临床靶区（CTV）在大体肿瘤靶区（GTV）基础上外放0.8cm，CTV剂量60Gy/30F，计划靶区（PTV）在CTV基础上外放0.5cm；患者第一天进行全身化疗，化疗选择500mg/m2d1培美曲塞、20mg/m2d1-5顺铂，1个化疗周期是27天，患者总共需要进行化疗4个周期。研究组是建立在对照组的药物、化疗的前提下，在患者每天进行化疗时进行卡瑞利珠单抗免疫治疗，选择的剂量为200mg/次d0，周期是每27天一次，患者化疗之后每27天进行卡瑞利珠单抗免疫治疗一次，一直到患者的病情有了新的变化，或者是患者已经不能进行耐受，此时可以放弃该类药物的使用，提高患者生活质量。 3.患者在治疗的过程选择不良反应术语标准4.0版进行评估。患者在化疗之后，流式细胞学检测外周血T淋巴细胞CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平变化，酶联免疫吸附技术（ELISA）检测外周血IL-2、IL-10和IFN-γ；再次检测胸腹盆腔增强CT、血清肿瘤标志物（CEA、NSE、CYFRA21-1、CA125、SCC），按照实体肿瘤疗效评价标准1.1版（RECIST1.1）评价疗效，观察两组患者客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS），以及1年生存率。 结果: 1.两组患者的血细胞学和肝肾功能检查：治疗前两组患者白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板的含量对比不具备统计学意义。两组患者BUN和Cr治疗前后相比较，不具备统计学意义；研究组患者治疗后ALT、AST、和TBIL，比对照组数值显著高（P＜0.05），差异具有统计学意义。 2.两组患者的疾病控制率、生存质量和生存期：治疗后研究组患者ORR和DCR都明显高于对照组，两者之间差异显著（P＜0.05），差异具有统计学意义。两组患者治疗之后，KPS、QOL评分都显著提高，治疗后研究组两项评分均高于对照组（P＜0.05）,差异具有统计学意义。研究组患者mPFS、mOS和1年生存率均明显高于对照组（P＜0.05），差异具有统计学意义。 3.两组患者治疗期间不良反应发生率：研究组骨髓抑制、胃肠反应、乏力、贫血和高血压发生率与对照组发生率相比较存在明显不同（P＞0.05），差异不具有统计学意义。研究组肝功能异常、反应性毛细血管增生症、甲状腺功能减退发生率显著高于对照组（P＜0.05）,差异具有统计学意义。 4.两组患者治疗前后血清学和外周血检查：治疗后研究组患者IL-2、IFN-γ和CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+比值均高于对照组，研究组IL-10和CD8+均低于对照组，治疗后研究组血清肿瘤标记物CEA、NSE、Cyfra21-1、CA125和SCC均低于对照组（P＜0.05），差异具有统计学意义。 结论: 1.卡瑞利珠单抗联合SIB-IMRT同步培美曲塞二钠与顺铂对于局部晚期驱动基因阴性非鳞NSCLC病人能够大大提高ORR与DCR，增加生存期且副作用可控可耐受，可以显著提高患者生活质量。 2.卡瑞利珠单抗联合SIB-IMRT同步培美曲塞二钠与顺铂治疗局部晚期驱动基因阴性非鳞NSCLC病人的机制可能和其增加IL-2、IFN-γ和CD3+、CD4+与CD4+/CD8+比值表达水平与减少IL-10和CD8+表达水平有关。
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