摘要
乳腺癌是世界范围内最常见的女性肿瘤，严重威胁着女性身心健康。许多研究表明，肿瘤免疫微环境在乳腺癌发生发展过程中起着重要的作用。而巨噬细胞作为乳腺癌免疫微环境中丰度最高的免疫细胞之一尤其值得我们关注。肿瘤相关巨噬细胞(Tumorassociatedmacrophage，TAMs)通常表现出替代激活(M2)的表型，但肿瘤诱导的M2极化的机制仍未被完全解释清楚。微小RNAmiR-182在肿瘤组织中被普遍上调并且促进了癌细胞的许多恶性表型。然而，对于它在肿瘤微环境组分中的功能仍知之甚少。在本研究中我们报道了巨噬细胞中的miR-182介导了肿瘤细胞和巨噬细胞间的相互作用并促进了肿瘤相关巨噬细胞向M2的极化。在宿主小鼠中组成型敲除miR-182或是在巨噬细胞中条件性敲除miR-182减少了乳腺癌自发成瘤模型和移植瘤模型中M2样的肿瘤相关巨噬细胞，从而抑制了肿瘤的发展。在体外试验中，miR-182表达的缺陷也同样抑制了巨噬细胞向M2的极化。小鼠中靶向清除巨噬细胞阻断了miR-182缺陷对肿瘤生长的影响，而表达miR-182的巨噬细胞的重构促进了肿瘤的生长。进一步机制研究表明，癌细胞通过TGFβ信号诱导巨噬细胞中miR-182的表达，而miR-182直接抑制巨噬细胞中Toll样受体4(Toll-1ikereceptor4，TLR4)的3’端非编码区活性，导致了NFκb信号通路的抑制并促进了巨噬细胞向M2极化。更重要的是，在小鼠模型中通过阳离子化甘露聚糖修饰的细胞外囊泡向巨噬细胞靶向递送miR-182抑制剂antagomiR-182，能有效地减少肿瘤中的M2样巨噬细胞并延缓了肿瘤的生长。总的来说，我们的研究揭示了TGFβ/miR-182/TLR4轴在肿瘤相关巨噬细胞极化过程中的关键作用，并为靶向肿瘤相关巨噬细胞的癌症治疗策略提供理论依据。
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