摘要
癌症的发展过程是由肿瘤细胞逐步积累体细胞突变并受到亚克隆选择而驱动的进化过程。在癌症进化过程中，由于突变的积累，肿瘤细胞群体内会产生很大的遗传异质性。异质性肿瘤细胞群体在细胞增殖和生存之间进行权衡。目前尚不清楚快速增殖的细胞和高存活力的细胞在药物耐受能力方面是否有差别。我们通过以r-/K-选择理论为基础构建基于密度依赖性选择的实验进化体系，获得了在低密度条件下采取快速生活史策略且增殖率高的细胞(r-细胞)，以及在高密度条件下采取慢速生活史且存活力高的细胞(K-细胞)。相对于K-细胞，r-细胞通常以高蛋白质合成和高rRNA转录率为特征来维持其高增殖率。这就引出以下问题:哪种细胞对靶向RNA或蛋白质合成的药物更有抵抗力，r/K转录特征是否可用于对肿瘤进行分类，进而改进用药策略，以克服肿瘤细胞生长异质性引起的耐药性。基于此，我们在r-/K-实验进化体系中施加靶向RNA或蛋白质合成的药物选择压力，比如放线菌素D。快速增殖的细胞和高存活力的细胞对放线菌素D的耐受性存在差别，r-细胞对放线菌素D的耐受能力更强。肿瘤细胞群体的转录组特征与其表型差异相一致，细胞周期信号通路和真核生物核糖体生物发生相关信号通路中在r-细胞中的表达水平显著升高。在放线菌素D存在的情况下，细胞周期进展缓慢，核糖体生物发生过程受抑制。核糖体生物发生是一个能量密集型过程，细胞内ATP水平随着放线菌素D浓度的增加而降低。然后，我们基于r-/K-细胞转录组谱对TCGA数据库中的肿瘤样本进行分类，转录分型结果表明，弥漫性大B淋巴细胞癌(DLBC)接近r-细胞群体，对细胞周期和RNA合成抑制剂具有高度耐受性。而头颈部鳞状细胞癌细胞癌(HNSC)接近K-细胞群体，对细胞周期和RNA合成抑制剂更敏感。肿瘤细胞系亚群竞争实验表明，分裂速度快的细胞亚群快速散播到接种区域外围的空间中，而高存活力的细胞亚群则占据了接种中心拥挤的区域。肿瘤的表型的适应性权衡和生长模型表明，在肿瘤的治疗中应该充分考虑肿瘤内不同细胞群体之间的关系。利用肿瘤内不同细胞亚群之间相互竞争的关系，实施局部多点、缓释、由外向内注射(外部高剂量，中心低剂量)的治疗方法，有利于在肿瘤内形成药物浓度梯度，从而更好地作用在不同生长表型的细胞亚群上。适应性疗法可以更好地平衡药物敏感群体和耐药群体之间的关系，使肿瘤既不会爆发式的增长，又能降低药物毒性，为长期治疗打下基础。
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