摘要
糖尿病己成为全球重大的健康负担，对2型糖尿病(T2D)风险进行动态反馈有望改善健康生活方式的依从性，提高预防效率。对糖尿病治疗中产生的低血糖进行实时预警，能够有效预防低血糖，提高治疗效果。包括指尖血糖、糖化血红蛋白(HbAlc)等传统血糖生物标志物由于有创且半衰期长的缺点，难以实现上述对糖尿病进行全场景监测和干预的移动健康。能够持续采集高分辨率血糖数据的可穿戴设备连续动态血糖监测仪(CGM)的出现，使得基于CGM发掘相关可穿戴设备数字生物标志物(Wearable device-based digital biomarker，WDB)实现糖尿病的移动健康成为了可能。 因此，本论文针对传统血糖生物标志物难以支持糖尿病移动健康的问题，在现有的数字生物标志物3V发掘框架指导下，采用可穿戴设备CGM为研究工具，发掘T2D风险动态WDB和低血糖预警WDB促进糖尿病移动健康的实现。根据相关领域的研究现状，本文重点研究3个关键科学问题:(1)免校准CGM噪声数据时间异质性;(2)T2D风险动态WDB生物学机制;(3)人群异质性对低血糖预警WDB泛化性能的影响。针对上述关键科学问题，本论文重点研究三项内容:(1)免校准CGM数据质量控制;(2)T2D风险动态WDB发掘;(3)低血糖预警WDB发掘。。 针对免校准CGM数据高噪声且缺乏相应数据质量控制策略的问题，本研究在3V框架指导下，首先研究了免校准CGM数据质量控制。本研究采集了288人的CGM数据和配套生化指标，断点时间序列回归分析结果显示，在CGM的14天佩戴期间，首尾3天与中间时间段的噪声数据分布相比具有显著时间异质性。据此制定了相应的数据质量控制策略，数据质量验证结果显示经过质量控制之后，HbAlc与CGM均值的拟合优度从O.55提升到了0.59，与相关“金标准研究”的结果接近了4％，有效提高了数据质量，为后续WDB发掘提供高质量数据基础。 针对T2D预防中长期健康生活方式干预的依从性较差的问题，本研究在3V框架指导下，研究了T2D风险动态WDB的发掘及分析验证。研究中收集了502名欧美人群和经过质控的264名中国人群CGM数据集用于训练、评估和验证深度神经网络模型(DNN)。DNN模型的输入为个体24小时的CGM数据，输出个体患有T2D的概率(DNN评分)，DNN模型在两个数据集中均取得了89％左右的AUC。DNN评分不仅与临床中诊断和评估T2D风险的“金标准”即HbAlc显著相关，也与T2D多基因风险评分显著相关，说明DNN评分不仅能够反映T2D风险，也反映了T2D发生的生物学机制，可以作为新型WDB逐日动态评估T2D风险，有潜力改善健康生活方式的依从性，提高T2D预防效率。 针对糖尿病治疗中低血糖事件频发的临床挑战，本研究在3V框架指导下，研究了低血糖预警WDB的发掘及泛化性能验证。研究中收集了192名中国糖尿病患者CGM数据集来训练和评估长短时记忆神经网络(LSTM)模型，LSTM的输入为6小时的CGM血糖轨迹，输出30分钟后发生低血糖的概率即低血糖预警WDB。收集了427名欧美人群糖尿病患者(1型和2型)的CGM数据集来研究人群异质性对LSTM提取的低血糖预警WDB泛化性能的影响。结果显示虽然人群异质性降低了LSTM的4％左右的AUC，然而LSTM模型在所有数据集中都取得了大于93％的AUC，在相同敏感度下LSTM模型比其它常用机器学习模型具有更低的假警报率。研究结果说明LSTM发掘的低血糖预警WDB具有良好泛化性能以及低假警报率的优势，有望扩展低血糖预警WDB的应用范围，提高糖尿病治疗效果。 WDB具有全场景便捷使用的特点，也更易受到环境噪声的影响，因此具有与大型医疗设备采集的数字生物标志物不同的特点和挑战。3V发掘框架指出了数字生物标志物发掘中的关键问题，本研究在上述三项有关WDB发掘研究的基础上进行了思考和梳理，对3V发掘框架进行了延伸和细化，总结凝练了WDB发掘流程，该流程是对WDB发掘流程的初步研究，有望提升WDB发掘的效率，促进WDB在移动健康中的应用。
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