摘要
背景 子宫内膜异位症(endometriosis，EM)是育龄妇女中发病率很高且逐年增加的一种疾病。EM患者临床表现包括腹痛、痛经、性交时或性交后疼痛、排便或排尿时疼痛、盆腔疼痛、不孕等一系列症状。EM对女性有极大的影响，不仅会影响患者的生活质量、工作效率和性关系，而且会影响女性的生育能力，给患者的家庭带来沉重的经济负担和心理负担。目前，EM诊断的金标准仍是腹腔镜下盆腔异位病灶活检病理检查，但是腹腔镜手术费用昂贵且有风险，致使有些患者病情持续6-9年才最终确诊。尽管对EM的基础和临床研究已经有很长的时间，但其病理机制仍不清楚。关于异位内膜组织起源的假说主要包括“经血逆流”、“体腔上皮化生”、“血管及淋巴转移扩散”和“诱导学说”。目前，大家普遍接受的关于EM的病因假说是早期研究者提出的“经血逆流学说”。尽管有许多治疗方法可以提高EM患者的生育力和帮助EM患者缓解疼痛，但是这些治疗方法的疗效是有限的，例如激素治疗有很多副作用，手术切除不仅复发率高，且术后经常出现并发症。临床上根据病变部位将EM分为以下几种类型:腹膜型(peritonealendometriosis，PEM)、卵巢型(ovarianendometriosis,OEM)、深部浸润型(deep-infiltratingendometriosis，DIE)，OEM是EM中最常见且对卵巢的组织和功能影响较大的一种类型。 肠道菌群是人类肠道中数量最丰富、功能最重要的微生物群，包括约1014种常驻微生物和共生微生物。肠道菌群可以通过多种途径影响人类的生理和病理过程，同时在维持正常免疫防御功能中发挥着重大的作用。有研究证实，患有自身免疫性疾病、炎症性肠病、癌症、代谢性疾病或其他疾病的患者的肠道菌群的组成与正常人群明显不同。肠道菌群可以影响人体雌激素代谢、免疫和内环境平衡，这可能与子宫内膜异位症的发病和进展密切相关。 氧化三甲胺(trimethylamineN-oxide，TMAO)是最重要的肠道菌群来源的代谢物之一，是由肠道菌群从膳食中的前体如胆碱、甜菜碱、左旋肉碱代谢产生的。血液循环中升高的TMAO是不良心血管事件和慢性肾脏疾病的强有力的预后标志。肠道菌群在全身炎症反应和免疫细胞活化中发挥着重要的作用，肠道菌群的失衡与EM的发病机制有关。TMAO通过促进NF-κB活化增强炎症标志物的表达。Sun等研究者发现TMAO可显著诱导炎症细胞因子如IL-1β和IL-18的释放，并抑制人脐静脉内皮细胞的NO分泌。因此，我们认为TMAO和子宫内膜异位症之间可能存在潜在的相关性。 目的 分析卵巢型子宫内膜异位症对体外受精一胚胎移植临床结局的影响; 探索TMAO及其前体物质的水平和卵巢型子宫内膜异位症之间的相关性及对体外受精-胚胎移植临床结局的预测价值。 方法 根据纳入排除标准，2021年1月至2021年12月在郑州大学第一附属医院生殖医学中心就诊，选择了20名接受了卵泡期长效长方案进行IVF(invitrofertilization，IVF)助孕的卵巢型子宫内膜异位症患者及40名同期因输卵管因素或男方因素接受卵泡期长效长方案行IVF助孕的患者取卵前的血浆样本，入院时收集患者的临床资料。比较两组患者基础资料及HCG日雌二醇(estrogen，E2)水平、孕激素(progesterone，P)水平、子宫内膜厚度、获卵数、有丝分裂Ⅱ期(mitosisⅡ，MⅡ)卵数、双原核(twopronucleus，2PN)受精率、2PN卵裂率、可移植胚胎总数、优质胚胎数、临床妊娠率;通过超高效液相色谱/质谱在60个患者血浆中测定TMAO及其前体物质(胆碱、甜菜碱和左旋肉碱)的水平。 结果 1.两组患者的年龄、体重系数(bodyMassIndex，BMI)、不孕类型、基础卵泡刺激素(basalfolliclestimulatinghormone，bFSH)、基础黄体生成素(basalluteinizinghormone，bLH)、抗苗勒氏管激素(anti-mullerianhormone，AMH)、窦卵泡数(antralfolliclecount，AFC)均无显著性差异(P＞0.05)，而与因输卵管/男方因素不孕的患者相比，内异症组的不孕年限低于对照组(P=0.042)，基础雌激素(basalesgogen，bE2)高于对照组(P=0.020); 2.两组患者的Gn使用时间、Gn使用总量、hCG注射日E2水平、hCG注射日P水平、移植日内膜厚度、获卵数、MⅡ卵数、2PN卵裂率、优质胚胎数、临床妊娠率均未见明显差异(P＞0.05)。与对照组相比，内异症患者2PN受精率较低(P=0.005)，获得的可移植胚胎总数少(P=0.020); 3.两组患者的空腹血浆甜菜碱和TMAO水平未见明显差异，与对照组相比，内异症组中空腹血浆胆碱(P=0.009)和左旋肉碱(P＜0.001)水平显著增高，且差异具有统计学意义; 4.多因素Logistic回归分析显示，胆碱(P=0.028，OR=1.008，95％CI:1.001-1.016)、左旋肉碱(P=0.005，OR=1.006，95％CI:1.002-1.010)、TMAO(P=0.039，OR=1.059，95％CI:1.003-1.119)对子宫内膜异位症有显著影响。 5.ROC曲线结果提示胆碱的最佳临界值为≥1875.85ng/mL，胆碱的灵敏度为80.00％，特异度为57.50％，AUCROC为0.709，具有较高的诊断价值;左旋肉碱的最佳临界值为≥4624.21ng/mL，左旋肉碱的灵敏度是90.00％，特异度为77.50％，AUCROC为0.859，具有较高的诊断价值，且高于胆碱;氧化三甲胺的最佳临界值为≥51.93ng/mL，灵敏度是65.00％，特异度是57.50％，AUCROC为0.479，没有诊断价值。 6.多元线性回归结果提示左旋肉碱与内异症患者有丝分裂Ⅱ期(mitosisⅡ，MII)卵子个数显著相关(P=0.029)，随着血浆中左旋肉碱水平的升高，内异症患者获得的MⅡ卵子个数越少;甜菜碱、左旋肉碱和TMAO与内异症患者2PN胚胎总数显著相关(P=0.024，P=0.010，P=0.025)，随着血浆中甜菜碱、左旋肉碱和TMAO水平的升高，内异症患者获得的2PN胚胎总数越少;甜菜碱、左旋肉碱和TMAO与内异症患者的2PN卵裂胚胎个数显著相关(P=0.022，P=0.008，P=0.023)，随着血浆中甜菜碱、左旋肉碱和TMAO水平的升高，内异症患者获得的2PN卵裂胚胎个数越少;甜菜碱和左旋肉碱与内异症患者可移植胚胎总数显著相关(P=0.017，P=0.028)，随着血浆中甜菜碱和左旋肉碱水平的升高，内异症患者获得的可移植胚胎总数越少。 结论 1.TMAO的前体物质胆碱和左旋肉碱是卵巢型子宫内膜异位症患者的潜在预测因子，且左旋肉碱的预测作用最强; 2.左旋肉碱对卵巢型内异症患者MⅡ卵子个数有潜在预测价值; 3.甜菜碱、左旋肉碱和TMAO对卵巢型内异症患者2PN胚胎总数和2PN卵裂胚胎个数有潜在预测价值;甜菜碱和左旋肉碱对卵巢型内异症患者的可移植胚胎总数有潜在预测价值。
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