摘要
目的：间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）基因重排占据了非小细胞肺癌（non-smalllungcancer，NSCLC）3%-7%。克唑替尼是第一代针对ALK的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors,TKIs），能够明显改善ALK融合阳性NSCLC患者的疗效，但是仍然有部分接受克唑替尼治疗患者会迅速耐药甚至原发耐药。目前很多研究指出，肿瘤免疫微环境（tumorimmunemicroenvironment，TME）与TKIs疗效密切相关。然而目前很少有研究探讨TME与ALK-TKIs疗效的关系。因此本研究立足与患者治疗基线TME的三个维度，探讨与克唑替尼疗效的关系。 方法：本研究纳入了从2013年1月到2020年12月期间来湖南省肿瘤医院就诊105例患者。TME主要通过分析基线样本中肿瘤细胞PD-L1的表达、CD8+T细胞的浸润情况及T细胞受体（Tcellreceptor,TCR)多样性。其中免疫组织化学染色检测PD-L1的表达，多重免疫荧光染色检测PD-L1、CD8+T细胞及DAPI，TCR测序分析患者TCR多样性。 结果：入组的105名患者主要为年轻（95%）、女性（55.2%）、非吸烟（74.3%）的患者,临床病理特征包括性别、年龄、吸烟状态、活检样本来源及ALK重排类型与PD-L1的表达无统计学差异；PD-L1≥50的患者疗效差，中位无进展生存期（medianprogressivedisease，mPFS）为6个月（p=0.01）。多因素分析证实：PD-L1≥50%是克唑替尼PFS的风险因素，p值为0.017（95%CI：1.124-3.250）；此外，脑转移（HR:2.049,95%CI：1.236-3.396，p=0.005）及PS2-4分（HR:95%CI:1.118-5.336,p=0.025）也是克唑替尼PFS的风险因素。多重免疫荧光发现：PD-L1的表达与CD8的表达呈现出正相关关系（r=0.311,p=0.007），并且对于CD8+PD-L1+的患者趋向于PFS短。TCR测序结果显示，TCR多样性的患者PFS长，并且其TCR多样性不受ALK融合类型的影响。 结论：TME的状态能影响克唑替尼治疗ALK融合阳性患者的疗效，其中，1.PD-L1低表达及TCR多样性与疗效好相关；2.CD8+T细胞的浸润不会影响克唑替尼疗效，但是CD8+PD-L1+该类型的患者疗效最差。
NETL