摘要
目的：运用网络药理学和分子对接方法研究六味地黄丸治疗糖尿病视网膜病变的作用机制，为六味地黄丸的治疗作用提供参考依据。 方法：运用TCMSP数据库获取并筛选六味地黄丸化合物及靶点，并通过Uniprot软件得到靶点的基因名称；在GeneCards数据库、DrugBank数据库、Pharmgkb数据库、OMIM数据库、TTD数据库进行检索糖尿病视网膜病变疾病靶点；运用Venny2.1.0软件找出药物靶点与疾病靶点的交集靶点，并制作韦恩图；应用STRING数据库获取PPI网络图，并筛选出网络核心靶点，Cytoscape3.8.2软件建立“药物-活性成分-作用靶点”可视化网络图，并进行拓扑属性分析，筛选出核心药物成分；应用R软件对靶点进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析，预测六味地黄丸治疗糖尿病视网膜病变疾病的作用机制。最后，运用Sybyl-x2.0软件进行分子对接，建立分子对接模型，预测六味地黄丸核心药物成分与核心靶点的结合活性。 结果：(1)六味地黄丸中共筛选出74个有效化合物，分别为熟地2个，山药16个，山茱萸20个，泽泻10个，丹皮10个，茯苓15个。通过数据库共筛选出3802中药靶点，其中熟地325个，山药850个，山茱萸1842个，泽泻163个，丹皮501个，茯苓121个。(2)通过数据库共筛选出3511个疾病靶点；(3)药物与疾病交集靶点112个；(4)PPI网络涉及MAPK1、HSP90AA1、AKT1、TP53、JUN、ESR1、RB1、CDKN1A、MYC等9个核心靶点。(5)核心药物成分为槲皮素、山奈酚、β-谷甾醇、羟基芜花素、薯蓣皂苷配基、四氢鸭脚木碱。(6)GO富集分析共得到2210个条目，生物过程1975个，主要有活性氧的代谢过程、细胞对化学应激的反应、金属离子的响应、活性氧代谢过程的调节、氧化应激反应等；细胞组成64个，主要有膜筏、膜微区、小窝、细胞器外膜、外部膜、细胞周期蛋白-依赖的蛋白激酶全酶复合物；分子功能171个，主要有核受体活性、配体-激活转录因子活性、DNA-结合转录因子结合、丝氨酸水解酶活性等。(7)KEGG富集分析共得到176条信号通路，主要涉及脂质和动脉粥样硬化通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、HIF-1信号通路等。(8)分子对接结果提示，六味地黄丸中的关键化合物分别与核心靶点具有较好的结合活性，说明六味地黄丸治疗糖尿病视网膜病变具有多成分和多靶点的特征。 结论：六味地黄丸中的槲皮素、山奈酚、β-谷甾醇、羟基芜花素、薯蓣皂苷配基等核心化合物，作用于TP53、MAPK1、AKT1、JUN等关键靶点及脂质和动脉粥样硬化通路等，来调控糖尿病视网膜病变的氧化应激、炎症等生物学过程，体现了多成分、多靶点和多途径的协同作用特点。
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