摘要
慢性应激是癌症发生发展中公认的危险因素，参与肿瘤发生、发展、转移、复发及耐药等多个环节。流行病学研究显示，肿瘤患者常伴有慢性精神应激，且此类患者预后更差。抗精神药物及应激激素阻断剂的临床应用可延长癌症患者无进展生存期(Progression-Free Survival,PFS)和总生存时间（Overall survival，OS），证明应激因素在肿瘤防治中不可忽视的作用。 但应激因素如何通过神经免疫机制引起肿瘤复发与转移的确切机制尚未明确。我们以发病率最高的肿瘤——乳腺癌，并以侵袭性最强、发生内脏转移（尤其是肺转移）比例最高的三阴性乳腺癌为例，进一步研究慢性应激促进肿瘤肺转移发生的神经免疫机制。 我们利用4T1三阴性乳腺癌细胞及其构建的小鼠乳腺癌合并慢性应激模型，探究慢性应激重塑乳腺癌肺转移前微环境的作用机制。与以往报道不同，我们发现：1.慢性应激可引起小鼠乳腺癌肺转移增多，发生时间提前；2.慢性应激上调肺内Cxcl1表达，促进中性粒细胞向肺内招募；3.慢性应激可促进肺上皮细胞分泌乙酰胆碱（ACh），引起肺内招募的中性粒细胞的乙酰辅酶A（Ac-coA）增多；4.Ac-coA通过上调中性粒细胞组蛋白H3乙酰化水平，激活了肺内中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）主要相关基因PADI4高表达，使NETs功能增强。此外，中性粒细胞还可分泌白细胞介素1β（IL-1β），极化肺内定植的γδT17细胞，分泌的白介素17A（IL-17A）与NETs机制协同，共同促进乳腺癌肺转移。 本研究发现了慢性应激调控乳腺癌肺转移的新机制，并首次证明肺内局部的副交感神经递质ACh表观调控中性粒细胞，通过NETs机制和分泌IL-1β-γδT17细胞激活通路，共同促进乳腺癌肺转移。本研究为特殊慢性应激状态下的乳腺癌患者防治肺转移提供新思路和新靶点。
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