摘要
目的： 分析基因1型慢性丙型病毒性肝炎患者经聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林方案及索磷布韦联合达拉他韦方案治疗后随访疗效以及影响丙肝相关性肝纤维化的相关因素。 方法： 回顾性分析自2009年01月至2018年06月就诊于浙江大学医学院附属湖州医院感染科确诊并进行规范抗病毒治疗且随访2年及以上的102例基因1型输血后慢性丙型病毒性肝炎患者的临床资料。慢性丙型病毒性肝炎及随访期间肝硬化诊断标准均按照《丙型肝炎防治指南》。纳入标准为：（1）经输血途径感染HCV超过6个月以上，且经实验室指标检查确诊为慢性丙型病毒性肝炎；（2）治疗前血清HCV RNA荧光定量≥1.0×104IU/mL；（3）经分子血清学测定为基因型1型；（4）治疗前未接受过任何抗病毒治疗及免疫治疗；（5）治疗前影像学未提示肝硬化或肝癌。排除标准为：（1）合并其他肝炎病毒或HIV感染者；（2）合并其他恶性肿瘤；（3）既往有非HCV引起的慢性肝病（如酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病等）；（4）合并心、肺、肾等重要脏器功能病变；（5）妊娠期或哺乳期妇女；（6）对研究药物有严重不良反应。其中51例为聚乙二醇干扰素α-2a（180ug，皮下注射，每周）联合利巴韦林（800-1000mg根据体重，口服，每天），连续治疗48周，为PR组；另外51例为索磷布韦（400mg，口服，每天）联合达拉他韦（60mg，口服，每天），连续治疗12周，为DAAs组。收集所有患者治疗前、治疗过程中（每4周）、治疗结束时、治疗后12周、治疗结束后24周、48周、72周、96周的HCV RNA定量检测、血常规、肝肾功能、血脂、肿瘤指标，并记录治疗过程中的不良反应，计算肝纤维化指数(APRI、FIB-4评分)。另外收集DAAs组治疗前、治疗后、治疗结束后48周的肝硬度测定值（LSM值）。采用SPSS.25进行统计学分析，分析两组抗病毒方案疗效、安全性，分析肝纤维化相关影响因素。 结果： 1.各组疗效及对比： （1）PR组：RVR率72.5%、cEVR率86.2%、SVR率86.2%，有2个患者在治疗完成后HCV RNA仍可测，延长疗程至72周后转阴，有3个患者后随访12周、24周时HCV RNA复阳且出现轻度肝硬化征象，还有2个患者在随访24周、48周时出现HCV RNA复阳，后复测转阴。治疗过程中出现白细胞减少、头痛头晕、乏力、恶心呕吐、失眠等不良反应。治疗前后WBC、Hb、AST、ALT、TBil、DBil、IBil、ALB、TC、TG、UA、AFP、CEA、APRI评分有显著差异，其中除TC以外均较前下降，提示PR方案治疗疗效可观，但对血细胞会产生一定的负面影响。随访24周、48周、72周、96周中PLT、AST、ALT、CEA、FIB4、APRI较治疗前持续有显著差异，提示得到了持久稳定的作用，尤其是在肝功能以及肝纤维化评分方面的作用值得关注。随访中WBC、Hb、PLT、TBil、DBil、TC较治疗后有显著差异，与治疗前无差异，提示PR方案治疗可能对这些指标会造成一过性的影响。 （2）DAAs组：RVR率94.1%、cEVR率98.0%、SVR率98.0%，仅1例治疗结束后HCV RNA仍可测低水平，继续随访至治疗后48周转阴。治疗过程中出现头痛头晕、乏力、失眠、恶心呕吐等不良反应。治疗前与治疗结束后的AST、ALT、TBil、IBil、ALB、UA、AFP、APRI有显著差异，除UA以外均较前下降，提示DAAs治疗短期疗效可观。随访12周、24周、48周、72周、96周中WBC、AST、ALT、TBil、IBil、AFP、FIB-4、APRI较治疗前有显著差异，WBC在正常范围内上升，其余指标均下降，提示DAAs治疗也在改善肝功能及肝纤维化方面有稳定的效果。随访中WBC、Hb、PLT、AFP、APRI较治疗后有显著差异，其中WBC、Hb、PLT均在正常范围内较前增加，AFP、APRI下降，仍提示DAAs具有持久的改善疗效，且在随访过程中未观察到肾脏不良事件。 （3）组间对比：两组患者基线水平无统计学差异（Plt;0.05）。DAAs组的不良反应情况明显少于PR组。DAAs组病毒学应答率明显高于PR组（P＜0.05），治疗结束时两组在WBC、DBil、TC、TG、SCr、CEA、FIB-4、APRI是具有显著差异的（P＜0.05）。治疗结束时DAAs组的WBC、DBil、TC、CEA水平高于PR组，TG、APRI低于PR组，提示PR方案在短期内对WBC、DBil、TC、TG、CEA作用较为明显，DAAs短期内对APRI的影响较为明显。两组患者治疗结束后48周对比结果显示，DAAs组的CEA、FIB-4水平高于PR组，IBil、TG、APRI低于PR组，提示PR方案对降低CEA、FIB-4作用较显著，DAAs对改善IBil、TG的作用较PR延缓，对APRI的影响仍更为明显。两组患者治疗结束后96周的指标显示仅CEA有显著差异（Plt;0.05），其余指标均无统计学差异，提示PR方案对CEA水平有持续降低的作用，两种治疗方案在长期疗效上无显著差异。 2.肝硬度影响分析： （1）DAAs组治疗前后的LSM值无显著统计学差异，治疗后48周与治疗前的LSM值有显著差异（Plt;0.05）。 （2）利用多元线性回归分析，结果提示治疗前HCV RNA载量（B=1.464,P=0.019）、AST（B=0.046,P=0.010）、ALT（B=0.035,P=0.019）、DBil（B=-0.254,P=0.049）是影响LSM值的因子。 （3）LSM改善组与无改善组在LSM基线值、ALT基线水平具有明显差异（P＜0.05）。进一步结果显示LSM基线值（P=0.034,回归系数0.407，OR（95%CI）=1.502（1.031-2.188））是抗病毒治疗后LSM值是否改善情况的独立预测因子，截断值为6.55kPa，准确度为78.1%，敏感性72.2%，特异性86.7%。 结论： （1）PR方案及DAAs治疗慢性丙型病毒性肝炎在抗病毒、改善肝功能方面具有显著疗效，在肝纤维化方面有一定的改善作用，且长期随访中两组患者在生化指标上基本无明显差异。 （2）较PR方案而言，DAAs治疗慢性丙肝SVR率更高，且短期不良反应少，疗程短，给药更方便，随访时间内复发率低，因此在经济条件许可情况下，DAAs方案为更优选。 （3）基线HCV RNA载量、AST、ALT、DBil是肝硬度值的独立影响因子，其中HCV RNA载量、AST、ALT呈正相关，DBil呈负相关。 （4）基线LSM值是影响抗病毒治疗后肝纤维化逆转的独立影响因子。
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