摘要
背景与目的： 长链非编码RNAs(Long non-coding RNAs,lncRNAs)被认为是膀胱癌发生发展的关键调控因子，其逐渐成为了膀胱癌患者有价值的预后因素。另外，N6-甲基腺嘌呤（m6A）是高等真核生物信使RNA（mRNA）和非编码RNA（ncRNA）上丰富的修饰形式。探索lncRNAs的m6A修饰如何参与膀胱癌调控，可能有助于确定潜在的预后标志物或治疗靶点。因此，鉴定m6A相关的具有预后价值的lncRNAs在膀胱癌中至关重要。 方法： 在本研究中，我们通过皮尔逊相关性分析在癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）数据库确定了膀胱癌中与m6A相关的有预后价值的lncRNAs。然后通过单因素、多因素Cox回归分析和套索回归（least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）分析筛选并评估了最终纳入的m6A相关lncRNAs的独立预后价值。通过这些m6A相关lncRNAs的风险系数进一步计算了每一膀胱癌患者相应的风险评分，根据风险评分的中位数将这些患者分为高、低风险亚组。并且通过Kaplan-Meier分析、单变量和多变量Cox回归分析以及接受者操作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线鉴定和评估了风险评分与临床病理特征的独立预后价值。进一步将这些独立预后因素用于构建预后列线图来预测生存结局。并且通过ROC曲线和校准曲线分别评估预后列线图的判别能力和校准度。高、低风险亚组间的功能注释采用基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis,GSEA）。此外，我们还基于m6A相关lncRNAs构建了竞争性内源RNA（competing endogenous RNA,ceRNA）调控网络。 结果： 通过随机分组（1∶1）将纳入的359例膀胱癌患者随机划分为训练集（180例）和验证集（179例）。初步在训练集中构建了一个由4个m6A相关lncRNAs（AC073487.1,DLEU1,PTOV1-AS2和AC104564.3）组成的预后风险模型。然后筛选了与总体生存率（overall survival,OS）显著相关的几个独立预后因素（年龄、分期及风险评分），这些独立预后因素被用于构建3年、5年和8年预后列线图。最终构建的预后列线图显示出对OS的预测具有良好的预测能力，其中5年OS的ROC曲线下面积为0.772（95％置信区间[CI]：0.769-0.779），校准曲线也显示出令人满意的一致性。此外，主成分分析（principal component analysis,PCA）显示了高、低风险亚群间具有显著的m6A状态；GSEA分析表明，部分恶性肿瘤相关的生物过程在高危亚群中富集。同时，ceRNA调控网络确定了30个m6A相关预后lncRNAs中9个的靶miRNAs和mRNAs。 结论： 综上所述，我们构建的基于4个m6A相关lncRNAs的风险模型对膀胱癌有重要的预后价值。这些lncRNAs或许是很有前景的预后生物标志物，并且可在临床中进一步用于指导膀胱癌患者的个体化治疗。
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