摘要
目的：1.探索人参皂甙Rg3（GinsenosideRg3，GS-Rg3）联合一代表皮生长因子受体（Epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosinekinaseinhibitors，TKIs）治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（Non-smallcelllungcancer，NSCLC）的临床疗效，探讨此联合方案在晚期EGFR突变阳性NSCLC治疗中的应用价值；2.通过基础研究了解人参皂甙Rg3联合EGFR-TKIs对EGFR-TKIs耐药NSCLC细胞的影响及对上皮细胞间质转化（Epithelial-MesenchymalTransition，EMT）调控，阐明其延缓晚期NSCLC患者EGFR-TKIs耐药的作用机制。 方法：1.纳入2019年9月至2021年9月期间杭州师范大学附属医院呼吸与危重症学科、肿瘤内科收治的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者共60例，通过随机数字表法随机分组，观察组予一代EGFR-TKIs联合人参皂甙Rg3治疗，对照组予一代EGFR-TKIs单药治疗，各组均30例。比较两组患者在临床疗效、生存质量及不良反应上的差异；2.CCK-8法检测吉非替尼敏感及吉非替尼耐药NSCLC细胞株对吉非替尼的敏感性；3.MTT染色法检测吉非替尼、GS-Rg3、吉非替尼联合GS-Rg3分别干预对吉非替尼耐药细胞增殖的影响；4.Western-blot检测NSCLC吉非替尼敏感细胞和耐药细胞EMT相关蛋白表达差异以及在不同浓度吉非替尼/人参皂甙Rg3干预后耐药细胞EMT相关蛋白的表达变化。 结果：临床方面显示观察组的客观缓解率（Objectiveresponserate，ORR）和疾病控制率（Diseasecontrolrate，DCR）均显著高于对照组（80.00%vs53.33%，93.33%vs73.33%），差异有统计学意义（P＜0.05）；亚组分析提示在Exon21L858R突变患者中，观察组的mPFS为9.33个月（95%CI：8.20~10.43个月），对照组的mPFS为8.50个月（95%CI：5.67~11.32个月），观察组的mPFS较对照组延长，且差异有统计学意义（P＜0.05）；生存质量方面观察组和对照组经过治疗后KPS评分均高于治疗前（P＜0.05），且治疗前后KPS评分的差值比较显示观察组（18.00±14.13）显著高于对照组（8.00±11.23）（P＜0.05）；在安全性方面，观察组中患者皮疹、甲沟炎、血小板减少、白细胞减少的发生率显著低于对照组（P＜0.05），但腹泻、肝功能不全、间质性肺病的发生率在两组间无显著差异（P＞0.05）。基础研究方面显示与吉非替尼敏感株相比，吉非替尼对吉非替尼耐药细胞的抑制率显著减小；在吉非替尼耐药细胞株中，与吉非替尼或人参皂甙Rg3单药组相比，吉非替尼联合人参皂甙Rg3组抑制细胞增殖更明显；与吉非替尼敏感株HCC827细胞相比，ZO-1及Claudin-1在吉非替尼耐药株HCC827GR细胞中表达减少，而ZEB1，N-Cadherin及Vimentin表达升高；与PC9吉非替尼敏感株细胞相比，E-Cadherin及β-catenin在PC9GR吉非替尼耐药株细胞中表达减少；吉非替尼作用于HCC827GR及PC9GR后E-cadherin及β-catenin表达呈浓度依赖性减少，而Rg3干预后E-cadherin及β-catenin表达增加。 结论：人参皂甙Rg3联合一代EGFR-TKIs治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者较一代EGFR-TKIs单药治疗可改善患者的ORR、DCR、提高患者生存质量，延长Exon21L858R突变亚组人群mPFS，耐受性良好，其机制可能与人参皂甙Rg3逆转EMT延缓NSCLC细胞一代EGFR-TKIs耐药相关。
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