摘要
背景： 锌指蛋白589（ZNF589）和831（ZNF831）是锌指蛋白家族的成员，该家族是最大的转录因子家族。有证据显示ZNF589基因在分化中发挥重要作用，ZNF831基因与乳腺癌中的免疫活性和干细胞调节相关。然而，ZNF589基因和ZNF831基因在肿瘤发生中的作用和分子机制仍不清楚。 方法： 1.通过TIMER和UALCAN数据库探索泛癌中ZNF589基因和ZNF831基因的表达水平，并在Oncomine和TCGA乳腺癌队列中进行验证。 2.通过SMART、TIMER2.0、UALCAN和cBioPortal数据库分析甲基化和突变状态。 3.ZNF589基因的预后价值是通过基于TCGA乳腺癌队列和Kaplan-Meier数据库的总生存率（OS）和无复发生存率（RFS）进行的。 4.在体外和体内实验中探索了ZNF831基因在肿瘤发生发展过程中的作用。 5.进行了LinkedOmics、GSEA、STRING数据库分析和转录水平RNA测序，以探索潜在的共表达基因、相互作用蛋白和相关的分子途径。 6.染色质免疫沉淀（Chip）法测定和荧光素酶报告系统实验用于阐明转录调控机制。 结果： 1.ZNF589基因在乳腺肿瘤组织中表达下调，其低表达与较差的OS和RFS相关。单变量和多变量Cox回归表明ZNF589基因可以作为乳腺癌患者的独立预后生物标志物。 2.共表达基因和蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络的功能富集分析均表明ZNF589基因表达通过转录和蛋白质相互作用水平与细胞周期进程呈负相关。 3.ZNF589和ZNF831基因在乳腺癌中的表达显着降低，这与启动子CpG甲基化有关，但与突变无关。 4.ZNF831基因的异位过表达抑制乳腺癌细胞增殖和集落形成并在体外促进细胞凋亡，ZNF831基因的敲低导致相反的表型。ZNF831基因的抗增殖作用在体内得到了验证。 5.公共数据库的生物信息学分析和转录组测序均表明ZNF831基因可能通过JAK/STAT通路的转录调控增强细胞凋亡。ChIP和荧光素酶报告分析表明，ZNF831基因可以直接与信号转导子和转录激活因子3（STAT3）启动子区的一个特定区域结合，并诱导STAT3基因的转录抑制。结果，STAT3的衰减导致Bcl2转录的抑制，从而加速了细胞凋亡的进程。STAT3基因表达增强降低了ZNF831在乳腺癌细胞系中的细胞凋亡促进作用。 6.ZNF831还可以改善卡培他滨和吉西他滨在乳腺癌细胞系中的抗增殖作用。 结论： 我们的发现拓宽了对锌指蛋白家族的认识。首次推论ZNF589并证明ZNF831基因作为转录抑制因子和肿瘤抑制因子，两者可以作为乳腺癌患者的潜在预后生物标志物和治疗靶点。
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