摘要
胆汁酸作为胆固醇的代谢产物，它不仅具有促进肠道营养物质吸收和运输膳食脂质等生理功能，还能作为信号分子参与到机体的代谢调控中。法尼酯衍生物X受体(FXR)是所有胆汁酸核受体中被胆汁酸专一识别的受体，它在调节胆汁酸稳态以及糖脂代谢中发挥着重要作用。随着代谢综合征和肥胖发病率的增加，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已经成为了全球最常见的慢性肝病，进一步进展可发展为非酒精性脂肪肝炎(NASH)、纤维化和肝硬化，直至肝细胞癌(HCC)。NAFLD患者除了肝脏脂肪变性外，还存在肥胖、二型糖尿病或代谢失调等症状。肥胖的存在与导致严重脂肪变性的早期肝病密切相关，超过1/4的NAFLD合并二型糖尿病的患者会发生进展期肝硬化。FXR受体拮抗剂在动物模型中表现出了很多有益的效果，例如改善代谢紊乱、降低肝脏胆固醇、减轻炎症等。但目前所报道的FXR受体拮抗剂主要是内源性胆汁酸，以及一些合成的小分子化合物，研究热度和研究进展都远不及激动剂。因此，新型的FXR受体拮抗剂亟待开发，这不仅可以为代谢性疾病的治疗提供新的策略，还有望成为FXR受体研究的重要工具。 本课题通过对天然产物进行结构改造来模拟内源性胆汁酸的策略，设计并合成新型的FXR受体拮抗剂。从胆固醇出发，对其结构进行改造，通过将胆固醇的C环打开，在胆固醇原有的结构上引出羧基侧链，设计合成了一系列结构新颖的FXR受体拮抗剂。其中化合物F12表现出了良好的FXR受体拮抗活性(IC50=4.6μM)，在小鼠体内可以抑制肠道FXR受体下游基因的表达，但同时也影响了肝脏中FXR受体基因的表达。其次，通过相似的设计思路，对去氢表雄酮进行结构改造，我们也发现了一系列具有FXR受体拮抗活性的化合物，具有进一步结构改造的潜力。其中化合物D6表现出了较强的FXR受体拮抗活性(IC50=1.2μM)，在小鼠体内可以选择性地抑制肠道FXR受体下游基因的表达，对肝脏没有影响。这些新型类天然活性分子为进一步深入探讨FXR受体拮抗剂作为代谢性疾病治疗的先导化合物提供新的起点。
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