摘要
目的：初步分析临床病理资料、循环肿瘤DNA(CirculatingtumorDNA，ctDNA)突变特征与胃癌预后的关联，构建一种新型的胃癌预后预测模型，并对模型的性能进行初步验证。 方法：纳入2018年4月至2019年5月就诊于苏州大学附属第一医院的初治胃癌患者150例，采集其治疗前外周血样本，采用靶向测序检测ctDNA突变特征；收集患者术后临床病理资料，并对患者进行随访，统计其总生存期(overallsurvival，OS)。以7:3的比例将研究对象随机划分为训练集(n=106)和验证集(n=44)。在训练集中，以胃癌患者的OS为结局指标，采用及最小绝对值收敛和选择算子（leastabsoluteshrinkageandselectionoperator，LASSO）回归算法及单因素Cox回归筛选胃癌OS相关的ctDNA突变特征；并对ctDNA进行多因素Cox回归，确定胃癌OS的特异性ctDNA。采用单因素Cox回归筛选OS相关的临床病理特征。调整协变量，采用多因素Cox回归构建胃癌的预后预测模型。在训练集和验证集中，使用C统计量(concordanceindex，C-index)评估预后模型的区分度；通过校准曲线(CalibrationCurve)评价预后预测模型的校准度。通过决策曲线分析法(DecisionCurveAnalysis，DCA)评估预后模型的临床实用性，并分别对本预后模型及胃癌TNM分期进行DCA。为了实现模型的可视化，将预后模型通过列线图的形式展现。 结果：(1)共150名胃癌患者被纳入研究，训练集和验证集中分别有106名及44名患者，两组在各个自变量的分布上无统计学差异，数据随机分组合理。38%(57/150)的患者在随访期间死亡，尚未达到中位生存时间。(2)在150例患者中，总ctDNA突变检出率为75%(112/150)。共检测到32种ctDNA突变。(3)基于训练集(n=106)数据，采用单因素Cox回归筛选出可能影响胃癌OS的3个ctDNA突变特征：MET、FGFR2、MYC，采用LASSO回归算法筛选影响胃癌OS的3个ctDNA突变特征：MYC、FGFR2、NRAS:对上述ctDNA进行多因素Cox回归，结果显示MYC突变(P<O.OOO1)是胃癌OS的影响因素。采用单因素Cox回归筛选胃癌OS相关的临床病理特征，结果显示：年龄(HR=1.06，95%CI:1.03-1.09，P=9.74×10-s)，原发肿瘤T(T3期v.s.Tl期，HR-8.72，95%CI:2.07-36.78，P=3.18×10-3;T4期v.s+Tl期，HR=13.85,95%CI:3.28-58.54,p=3.50×104),区域淋巴结N(Nlv．s．NO，HR=4.99，95%CI:1.50-16.58，P=8.7l×10-3:N2v．s．NO，HR-8.43,95%CI:2+75-25.89,P=1.96×10-4-N3v.s.NO,HR-16.03,95%CI:5.61-45.76,P=2.18×100)，远处转移M(M1v.s.MO，HR=6.10，95%CI:2.60-14.00，P=2.20×10-5)，TNM(tumor-node-metastasis)分期（Ⅱ期v.s.I期，HR=9.96，95%CI:1.26-78.63，P=0.03；Ⅲ期v.s.I期，HR=28.86,95%CI:3.96-210.49,P=g.1×10.4;W期v.s.I期，HR=125.40，95%CI:15.56-1003.92，P=5.3l×106）及组织学分级（低分化／印戒细胞癌v.s.中／高分化，HR6.70，95%CI:1.62-27.63，P=8.79×10-3），是胃癌OS的影响因素。(4)调整协变量，最终确定纳入胃癌OS预测模型的自变量包括：年龄(HR=1.08，95%CI:1.04-1.12，Pll.09×10-s)、TNM分期（Ⅱ期v．s．I期，HR=7.78×10s,95%CI:1.29×10s-3.40×10s,Pl2.00×10-16;Ⅲ期v.s.I期，HR=2.44×106,95%CI:1.27×106-4.7l×106，P=2.00×10-16;Ⅳ期v.s.1期，HR=8.51×106,95%CI:3.43×106-2.11×107，P=2.OO×10-16)、MYC基因突变（有v.s.无，HR=1.93，95%CI:1.41-12.64，P=2.86×10-6）、组织学分级(低分化／印戒细胞癌v.s.中／高分化，HR=3.69，95%CI:1.86-15.79，P=0.04)，(5)预后预测模型在训练集中C-index为0.84(95%CI:0.82-0.87)，在验证集中C-index为0.81(95%CI:0.76-0.86)，证实本预后模型预测胃癌患者OS的区分度良好。校正曲线显示，在训练集和验证集中，本预后模型预测胃癌OS的校准度良好。此外，DCA证实本预后模型在训练集和验证集上，临床实用性均优于TNM分期。(6)将本预后预测模型通过列线图的形式展现，可以直观预测胃癌患者1、2、3年的总生存率。 结论：本研究初步探讨了胃癌预后相关的临床病理特征及ctDNA突变特征，构建了一种胃癌的预后预测模型，模型在训练集和验证集上均表现出良好的区分度、校准度。将预后模型通过列线图的形式展现。本预后预测模型可以为胃癌患者预后的个体化评估提供参考，具有临床应用前景。
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