摘要
通过原位活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）产生的动态治疗（Dynamic Therapy,DT）正在成为一种有吸引力的治疗方式，具有治疗深部肿瘤的潜力，避免对健康组织产生副作用。通过对ROS的化学机制、生物效应和无机纳米药物相互作用的研究，出现了多种具有独特ROS调节性能的基于ROS的纳米药物。这些纳米药物通过调节生物环境中活性氧的时空动态，促进活性氧的产生，从而出现了一种新的治疗方法，即“动态疗法（DT）”，已应用于癌症等多种疾病，如心脑血管疾病、细菌感染等。但实现无机纳米药物介导的DT策略在临床上的转化还需要更深入的研究。 本论文首先合成了钨基多金属氧酸盐（W-POM），通过透射电子显微镜、粒度分析仪、Zeta电位分析仪、能量色散X射线光谱仪以及X射线光电子能谱表征对其进行形貌、尺寸以及元素分析。通过循环伏安曲线表明POM可进行可逆的氧化还原反应，并通过X射线光电子能谱仪对氧化还原后W元素的不同价态进行了分析。通过相关化学探针3,3'',5,5''-四甲基联苯胺（TMB）和亚甲基蓝（MB）的降解实验结果表明POM的活性氧产生能力，同时在施加外加电场的条件下证实了通过电解氧化还原反应达到活性氧生成能力增强的效果。这为接下来将POM应用在肿瘤ROS治疗中奠定了基础。 基于POM以上优越的活性氧生成能力，可以将其用于肿瘤的ROS治疗，但由于纯无机POM对正常细胞的毒性，在此将POM通过一锅法封装在沸石咪唑骨架（ZIF-8）中，利用ZIF-8的pH响应性使POM在酸性肿瘤微环境中释放，进而达到对正常细胞的保护效果，同时联合外加电场（E）刺激探究其对肿瘤的治疗效果，由此可以通过电场诱导多酸表面的催化反应有效地诱导ROS的产生。对合成的POM@ZIF-8进行透射电子显微镜、能量色散X射线光谱仪以及X射线光电子能谱对其进行形貌表征和元素分析。之后通过细胞毒性实验、活-死细胞染色以及小鼠实验均表明POM@ZIF-8+E有较好的肿瘤治疗效果，同时对正常组织的Hamp;E切片染色表明其对正常组织没有明显的毒性。 上述实验已经表明POM@ZIF-8因POM与肿瘤微环境中的H2O2发生可逆的氧化还原反应产生细胞毒性的ROS从而达到肿瘤抑制的效果，但由于肿瘤微环境中的H2O2含量是有限的，接下来通过将CaO2纳米粒子一同封装在ZIF-8中，由于CaO2纳米粒子可与H+反应产生H2O2，可以解决H2O2含量不足的问题。在此基础上施加外部电场，通过内部刺激和外部刺激最大化两种基于ROS的方法的优势，对肿瘤治疗达到一个更好的效果。将合成的POM-CaO2@ZIF-8进行透射电子显微镜、水合粒径以及X射线衍射仪等分析证实该药物的成功合成。通过相关化学探针表明POM-CaO2@ZIF-8具有更好的ROS生成能力。通过体外细胞毒性实验、体内小鼠实验证实POM-CaO2@ZIF-8辅助外加电场可以达到增强的肿瘤治疗效果。
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