摘要
纳米医学是一门交叉学科，近年来在肿瘤治疗中发展迅速。常规药物纳米化，能够有效提高药物的生物利用度，降低剂量和减少药物毒副作用。纳米药物递送系统具有肿瘤微环境响应性，能够定点释放药物，改变药物体内分布，从而有效提高抗肿瘤作用，已经成为纳米医学的研究热点。本论文将天然无机纳米材料-埃洛石纳米管（HNTs）分别用叶酸靶向分子（FA）和透明质酸靶向分子（HA）进行功能化，初步研究其抗肿瘤活性。具体内容如下： （1）埃洛石纳米管的尺寸调节：埃洛石纳米管具有良好的生物相容性、亲水性和化学稳定性，已逐渐应用于生物医学领域。但是HNTs的尺寸大小不一，尺寸较大的纳米管容易损伤细胞，引起炎症反应。我们将HNTs调节到合适的尺寸，使其更容易被细胞吞噬。 （2）本研究构建了叶酸分子（FA）功能化埃洛石纳米管的载药递送系统，用于靶向叶酸受体高表达的肿瘤细胞，提高肿瘤药物的生物利用度。首先，缩水甘油利用HNTs表面少量的羟基原位开环聚合生成HNTs-PG，使得HNTs表面富含大量的羟基。羟基可以与靶向分子叶酸（FA）进一步缩合，构建HNTs-PG-FA纳米载药体系。经过FT-IR、TEM、XPS、TGA和DLS对HNTs–PG-FA进行了全面表征，证实HNTs-PH-FA靶向载体的成功构建。阿霉素（DOX）负载到新型靶向肿瘤递送系统HNTs-PG-FA上，靶向肿瘤细胞，通过叶酸受体介导进入细胞释放药物。采用细胞毒性实验和流式细胞术检测纳米药物抗肿瘤活性。体外细胞毒性实验初步证明，HNTs-PG-FA/DOX纳米药物比游离DOX对肿瘤细胞具有更显著的抑制作用。流式细胞术检测结果显示，HNTs-PG-FA/DOX可有效增加HeLa细胞凋亡率，诱导细胞死亡。 （3）本研究设计了一种基于透明质酸（HA）修饰埃洛石纳米管（HNTs-NH-HA）的靶向递送系统，通过CD44受体靶向肿瘤细胞，提高抗肿瘤药物效率。通过13C固体核磁、FT-IR、XPS和TGA等表征技术来证实HNTs-NH-HA复合物的成功制备。用HNTs-NH-HA纳米载体搭载抗肿瘤药物阿霉素（HNTs-NH-HA/DOX）。通过体外细胞毒性分析表明，HNTs-NH-HA/DOX纳米药物能够有效靶向CD44受体过表达的肿瘤细胞，提高了DOX的治疗效果，而对正常细胞和CD44受体低表达的肿瘤细胞影响不大。此外，共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）显示，HNTs-NH-HA/DOX纳米药物比DOX或HNTs/DOX更加容易被CD44受体高表达的HeLa细胞摄取。与CD44受体低表达细胞相比较，CD44受体高表达细胞更容易摄取HNTs-NH-HA/DOX纳米药物。可见，HNTs-NH-HA给药系统有望靶向CD44过表达的肿瘤。
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