摘要
难溶性药物的低溶解度极大的限制了其临床应用。因此，提高药物溶解度从而改善难溶性药物生物利用度是解决其临床使用受限的有效措施。随着药物载体系统的快速发展，发现将难溶性药物负载于多孔有机聚合物(POP)中可以有效提高药物的溶解度。然而，开发孔径合适，生物相容性良好的药物载体系统仍是一项挑战。 近年来，POP作为一类多变的功能化材料，不仅可以作为药物载体发挥作用，同时在催化领域也扮演重要角色。本研究中我们尝试以优化合成的POP材料为基础，通过不同的修饰手段使其赋予不同的应用性能。首先，采用简单可调控的方法一锅化制备了孔径适宜的POP材料负载难溶性药物盐酸小檗碱以提高其溶解度。除此之外，基于POP易功能化的支架，我们进一步通过高温碳化手段和合成后修饰策略分别合成了生物安全性更高的药物载体系统和双功能协同催化体系以应用于药物负载和CO2环加成催化反应中。 主要研究内容如下： (1)利用简单傅克烷基化反应一锅法合成了一系列不同比表面积和不同孔径的多孔聚合物材料∶多孔溴甲基苯聚合物(X∶Y)(X∶Y为4,4′-(溴甲基)联苯和1,3,5-三(溴甲基)苯的摩尔比)(PBTP(X∶Y))，并筛选含有适宜孔径的PBTP(4∶1)作为最佳载体材料。PBTP(4∶1)对盐酸小檗碱(BBH)负载后药物成功由结晶态转变为无定形态，这使得药物体外溶出试验中药物载体复合物(PBTP(4∶1)/BBH)的药物释放程度和溶解度显著增加。此外，在稳定性实验中PBTP(4∶1)/BBH具有良好的稳定性，在细胞毒性试验中也具有良好的生物相容性。 (2)通过对多孔聚合物PBTP(1∶4)的高温碳化处理，成功制备了生物毒性更小的多孔溴甲基碳化物(PBTC)并通过控制聚合物前驱体的碳化温度实现了对多孔碳材料孔径调控。使用载体材料PBTC-1000对盐酸小檗碱进行负载后盐酸小檗碱由结晶态转变为无定形态。在药物体外释放实验中，负载后的药物载体复合物(PBTC-1000/BBH)在药物释放速度和释放程度上都有大幅度的提高。药物稳定性实验表明药物载体复合物具有良好的稳定性。细胞毒性实验表明载体材料PBTC-1000细胞毒性很弱，相比PBTP(4∶1)有更好的生物相容性。 (3)通过对所合成的多孔聚合物PBTP进行两步连续的合成后修饰得到金属卤素双功能催化剂(PBTP(1∶4)-Me6Tren(Ni))。催化剂PBTP(1∶4)-Me6Tren(Ni)能够在温和条件下(80mg催化剂，0.5mL DMF，CO2气球，80℃，24h)以97.5%的产率催化CO2和环氧氯丙烷为相应的环状碳酸酯。除此之外，双功能催化剂PBTP(1∶4)-Me6Tren(Ni)具有丰富的底物适用性和良好的循环使用性能。在催化机理方面，催化剂中的Ni和Br活性位点能够和所使用的碱性溶剂DMF协同作用，共同高效催化CO2的转化。
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