摘要
目的：研究达格列净（dapagliflozin，Dapa）对急性心肌梗死大鼠心功能和心肌纤维化的影响。 方法：选择健康雄性Wistar大鼠，称重后诱导麻醉使用3%异氟烷并用2%异氟烷维持麻醉，区别于传统方法，在不需要辅助呼吸情况下，胸部开小口，借助蚊式钳撑开肋间将心脏挤出体外，快速结扎左前降支（LAD）后将心脏纳回至胸腔，关闭切口。Sham组（A组）仅将缝线穿过前降支而不结扎。按照随机数字表法将心肌梗死大鼠随机分为四个亚组，一组给予等体积生理盐水4周，设为AMI组（B组）；一组接受Dapa（C组，10mg/kg/d）经食道给药4周；一组接受卡托普利（D组，6.75mg/kg/d）经食道给药4周；一组接受Dapa（10mg/kg/d）联合卡托普利（6.75mg/kg/d）（E组）给药4周。第28天时存活的大鼠共39只，其中A组8只、B组7只、C组9只、D组9只、E组6只。称取左心室重量并取左心室非梗死心肌组织于-80℃保存备用。采用WST-1法测定取材前血清中SOD的活性；采用ELISA法测定取材前血清中IL-6、TNF的浓度，RT-qPCR法检测IL-6、collagen-1、collagen-3、和TNF-a的浓度；采用WesternBlot测定STAT3、p-STAT3、a-SMA的表达；用免疫组化测定STAT3、p-STAT3、a-SMA的表达。 结果：术后四周，B组和A组相比，心功能、心脏结构以及心肌纤维化的面积有显著差异（P＜0.05），C组与B组相比，EF值和均有显著上升，差异具有统计学意义，LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV均有显著的下降，差异同样具有统计学意义（p＜0.05）。D组与B组相比，EF%和FS%同样有上升趋势，但上升的程度与C组相比，上升程度较小；LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV同样具有下降趋势，但是与C组比，下降的程度也较小。E组中的EF%和FS%等指标相比B组同样具有显著的改善效果，但单独与C组相比，除LVEDV外，其余指标的结果显示其联合用药的改善程度均小于单独使用Dapa，但两组间差异不显著。HE染色、天狼星红染色及Masson染色等形态学检测结果显示：Dapa可以显著的降低AMI后心肌组织炎症细胞的浸润、胶原纤维的含量以及心肌纤维化的程度，差异同样具有统计学意义（P＜0.05），D组相比B组同样具有改善作用，但改善程度均低于C组，且结果表明Dapa和ACEI在减少炎症细胞浸润及改善心肌纤维化程度方面具有协同作用。与A组相比，B组的IL-6、TNF-a血清浓度有明显上升、SOD血清浓度有显著的下降，差异具有显著的统计学差异（P＜0.05）;而C组中IL-6、TNF-a血清浓度显著下降，且SOD的血清浓度有显著提升；D组中的IL-6和TNF-a同样下降，SOD的浓度同样上升，但改善程度低于C组；E组在降低血清中IL-6和TNF-a浓度以及增加血清SOD浓度中同样有较显著的作用；RT-qPCR结果显示B组中的IL-6、TNF-a、Collagen-1和Collagen-3相比正常组有明显的增高，C组中的IL-6、TNF-a、Collagen-1和Collagen-3显著降低，差异同样具有统计学意义，ACEI同样可以减少其表达的程度，但低于Dapa，E组效果优于单药组。 结论：Dapa可以显著的改善急性心肌梗死大鼠的心功能，有效减轻左心室扩大，减少梗死后心肌炎症的反应、炎症细胞的浸润、心肌细胞的坏死、水肿及减轻氧化应激反应，同时可以有效的抑制心肌纤维化的发生，降低a-SMA的表达；同时还可以下调STAT3的表达，上调p-STAT3的磷酸化水平。以上研究结果均表明Dapa可以显著的改善大鼠急性心肌梗死后心室重构，此作用可能和降低下调STAT3的表达，降低p-STAT3的磷酸化水平以及抑制氧化应激反应等有关。
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