摘要
背景： 以证统病是中医、中西医结合领域临床研究的一种重要模式，契合了中医以证候为中心的疾病干预和疗效评价理念，尤其对于证候类中药新药的研发以及建立以异病同治为特色的中医临床疗效评价方法体系具有重要意义。当前，学界对以证统病临床研究的关注仍然较少，以证统病研究模式尚缺乏系统阐释，其“证”“病”的准确定义、研究设计要素、实施关键步骤等均没有充分认识和总结，也即该研究模式还没有合理、科学的方法学框架形成。因此，构建以证统病临床研究的方法学框架是推动以证统病研究模式发展的必要前期工作。 目的： 本研究旨在构建中医以证统病临床研究的方法学框架，以期提升此类相关研究，尤其是干预性临床研究的科学性和规范性，进而推动以证统病临床研究模式的发展和应用。 方法： 借鉴国际通用的概念化（conceptualization）和操作化（operationalization）流程，通过总结分析中医以证统病、异病同治干预性临床研究的特点，吸收证候类中药新药研发的实践经验，并结合中医药领域权威专家的意见和共识，形成中医以证统病干预性临床研究的方法学框架，并进一步通过专家问卷调查、示例研究进行方法学框架的评价与完善。具体研究方法包括： 1.应用概况性评价的方法，定性总结现有的以证统病临床研究的现状，分析其研究设计特征，初步归纳以证统病临床研究的方法学框架。 2.采用深度访谈法，探寻中医临床和科研领域专家对以证统病研究的看法和意见，将结果作为参考并以此充实初步构建的方法学框架。 3.采用问卷调查的方式，对全国范围的中医、中西医结合临床以及临床研究方法学专家进行意见征询，以便评价和进一步完善以证统病临床研究方法学框架。 4.以“藿香正气口服液治疗湿证相关疾病‘以证统病’研究”为示例，解析以证统病研究模式下开展中药上市后评价研究的方案设计要点，初步探讨所构建的以证统病研究方法学框架的适用性。 结果： 1.以证统病干预性临床研究的概况及设计特征 通过检索常用的中、英文数据库以及临床试验注册平台，初步获得了14811条文献信息。最终纳入了包含多种设计类型的74项以证统病干预性临床研究进行定性描述分析。总体上，以证统病临床研究数量少且增速十分缓慢，研究的呈现以中文期刊文章和学位论文为主，缺乏高质量的成果。 以证统病干预性临床研究的设计类型包括病例系列报告、随机对照试验、非随机对照试验和单臂试验4种，其对照设置包括阳性对照、安慰剂对照、空白对照等。研究中涉及的具体干预有中药汤剂、中成药、外用药和针刺，最常用的是中药汤剂。研究中的主治证候类型多样，由1-2个要素组合而成的、相对简单的证型占据多数。证候诊断标准的设置有两种结构，一是采用具体疾病下的证候分型标准，二是脱离疾病框架，采用普适性证候诊断标准。研究病种仍以西医诊断定义的疾病为主，纳入疾病的数量以2-3种最为多见，“异病”之间通过中医理论角度的“同证”或西医共同生理病理基础形成关联。疗效评价指标的选择与研究的干预目标有关，通过主症改善进行疗效评价是一种主要方式。通过对纳入研究的设计特征的整理、归纳，初步形成以证统病临床研究方法学框架文本。 2.深度访谈研究 围绕以证统病相关的理论和实践问题，本研究邀请了12位中医临床及研究领域的专家开展一对一访谈，并应用框架分析法提炼出内涵定义、观点态度、理论支撑、优势领域、研究考虑等5个访谈主题。其中，以证统病的“内涵定义”是核心，对“病”、“证”以及病证关系的不同定位和理解影响着专家各自采用积极还是消极的“观点态度”看待以证统病研究模式。中医辨证论治的诊疗思想和异病同治的临床实践为以证统病研究提供了“理论支撑”。找准以证统病的“优势领域”是提升相关研究可行性的重要前提。“研究考虑”则为以证统病研究的具体实践提供了指导。专家访谈的结果基本验证了初步构建的以证统病干预性临床研究方法学框架的结构合理性，同时也为完善框架内容提供了补充建议。 3.专家问卷调查 本研究进一步以电子问卷形式邀请到了32位从事中医、中西医结合临床以及临床研究方法学专家对所建立的以证统病临床研究方法学框架进行评价。调查结果表明，大多数专家对该方法学框架的整体结构和具体条目内容的合理性持有积极评价，这些共识意见为方法学框架的合理性提供了支撑。同时专家针对部分条目所提出的改进建议，也为进一步优化框架提供了参考。 4.以证统病临床研究方法学框架的确立 本研究中的“以证统病临床研究模式”是现代病证结合研究模式下的一种具体类别，与以病统证研究模式相互补充，并主要用于中医药异病同治干预研究的疗效评价。本研究最终建立的中医以证统病干预性临床研究方法学框架由一般原则、研究切入点和研究设计要点等三个主体内容构成： （1）一般原则 包括：①提出明确、可回答的临床研究问题；②遵循研究的一般规范；③突出病证结合，以证为中心的设计理念；④一定的适用范围。 （2）研究切入点 以证统病临床研究有“同证”和“同治”两种切入点，即基于同一证（证候）或相同干预措施或治法进行“异病”的选择或疗效归纳。 （3）研究设计要点 以证统病临床研究的设计仍然遵循PICOT（Population，Intervention，Comparison，Outcome，Timeframe）要素框架，同时还要把握好中医药异病同治的诊疗特色，突出以证候为中心的设计理念。 ①研究对象（P）：需依据“证”、“病”两个要素进行综合考虑。“证”包括证候选择和证候诊断两个维度；“病”则需要考虑现代医学的疾病选择、疾病数量和疾病诊断三个维度。 ②干预措施（I）：可分为单一干预和综合干预两种主要形式，单一干预包括药物和非药物。 ③对照设置（C）：视具体情况可采用安慰剂、阳性药物，或是设置空白对照。 ④结局测量（O）：包括证候评价和疾病评价两方面。 ⑤疗程或随访时间（T）：应根据干预措施的特点和前期研究信息合理设置观测时点及疗程。 ⑥方案设计：“一证多病”是以证统病干预性临床研究的基本形式，但不同疾病研究的实施可以同期或分阶段进行。研究的样本方向主要分为前瞻性和回顾性两种。研究的设计类型包括经典临床流行病学设计和其他两大类别，后者包括主方案设计、适应性设计等新兴的设计。 5.方法学框架的应用示例 藿香正气口服液治疗湿证相关疾病“以证统病”研究，参照《证候类中药新药临床研究技术指导原则》，根据藿香正气口服液的功能主治确定了以湿证为主线的同证异病疗效评价思路，同时纳入腹泻型肠易激综合征、湿疹/特应性皮炎两种疾病进行观察。该研究遵循了临床研究的一般规范和原则，有明确研究目的，突出了以证为中心的设计特点，整体设计科学、严谨，是以证统病临床研究模式的典型实践案例。该研究的一个突出创新点是引入主方案设计，在建立疾病登记队列平台的基础上，采用随机对照试验与真实世界观察性研究相结合的设计策略，整合了多个子研究进行同步设计和实施，这为以证统病研究模式下如何统筹多个子研究提供了思路。 结论： 本研究所构建的中医“以证统病”干预性临床研究方法学框架，既遵循了当前医学临床研究的基本设计原则和方法，也体现了中医以证统病、异病同治的特殊考虑，有望为此类研究提供方法学参考，进而推动以证统病临床研究模式的发展和应用。
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