摘要
目前，化疗是治疗癌症的主要手段之一，但由于缺乏靶向性，化疗药物在机体内往往会呈现非特异性分布，在消灭肿瘤细胞的同时，也会严重损害机体的正常组织和细胞，产生严重的毒副作用。很多提取自中草药的天然化合物同时兼具很好的抗肿瘤、抗炎以及抗菌性能，但由于生物利用度低导致高度剂量依赖，其生物活性无法实现有效利用。小檗碱是一种临床上常用治疗腹泻、胃肠道溃疡的天然化合物，但作为抗肿瘤药的应用却鲜有报道，而大量的动物体内实验和体外细胞实验研究结果表明，小檗碱对胃癌、乳腺癌和肝癌等有明显的治疗效果。由此可见，寻找方法或途径提高小檗碱的生物利用度，将会有效提高这种低毒、价廉的天然化合物的利用价值并造福病患。 纳米材料制备的药物载体可有效提高化疗药物的生物利用度，通过调控纳米药物载体的大小、形状以及表面修饰物等可提高化疗药物在靶组织中的富集量。其中无机纳米材料因其特殊的光电特性广泛应用于生物医药学领域。铋是一种无毒、稳定的绿色化学元素，具有许多优良的性能，如铋具有较强的表面等离子体共振效应、在近红外激光照射下可将光能转换成热能用于光热治疗等。半导体铋基化合物带隙较窄，光照条件下发生电子跃迁，可与周围环境中的氧气等反应产生活性氧，用于光动力治疗。铋元素由于原子序数大，具有较高的X射线衰减系数，在放射治疗和计算机断层扫描成像成像方面具有独特的优势。近年来的研究结果表明，硫化铋纳米材料具有生物相容性好、易于表面修饰和相对制备成本低等优点，是一种很有前途的用于肿瘤治疗的半导体材料。基于以上背景，为提高小檗碱的生物利用度，提高其在抗肿瘤领域的应用价值，本论文设计并制备了一种具有卵黄状结构的 Au-Bi2S3纳米材料作为小檗碱（Berberine，BBR）的药物递送载体，并利用相变材料进行药物封装以期通过将光热治疗、光动力治疗与小檗碱联合使用提高肿瘤的治疗效果。 透射电镜结果表明，Au-Bi2S3呈现卵黄状的圆球形态，表面附着有粒径较小的金纳米颗粒，平均粒径为160±8.32 nm；氮气吸附脱附实验结果表明样品总孔体积为0.0416 cm3/g，比表面积和平均孔径分别为10.9 m2/g和1.19 nm；X射线能谱分析结果显示，样品表面主要由Bi、O、S、Au、C五中元素组成；X射线光电子能谱结果分析表明，Au-Bi2S3中的铋元素与硫元素分别以Bi3+与S2-的形式存在。对样品的性能检测结果显示：光热性能测试实验表明，样品具有良好的光热性能，其光热转换效率高达30.4%，且具有浓度依赖性以及功率依赖性；光动力性能测试实验表明：样品在激光的照射下可产生以羟自由基为主的活性氧物质且产量与浓度正相关。最后，通过调控纳米载体、小檗碱、相变材料的比例，将小檗碱装载于纳米载体的空腔内，制备的BBR@Au-Bi2S3最大载药量为5.31%，包封率为28.03%；傅立叶红外吸收光谱以及紫外-可见吸收光谱的结果均表明小檗碱已经被成功的负载入纳米材料中；药物释放实验结果表明，温度以及激光刺激可以控制BBR的释放，所制备的 BBR@Au-Bi2S3是一种有效的温度响应药物控释系统。最后，以宫颈癌细胞系Hela细胞为模型，使用MTT检测法分别验证了在有或无激光照射的条件下， Au-Bi2S3以及 BBR@Au-Bi2S3对 Hela 细胞活力的影响，结果显示，利用 Au-Bi2S3装载BBR并加以及激光辐射可有效提高BBR的抗肿瘤活性。 综上所述，本研究制备了一种具有良好的光热以及光动力性能的带有部分空腔结构的卵黄状纳米材料 Au-Bi2S3，通过相变材料的封装作用进行小檗碱的负载，可实现高效的抗肿瘤疗效。利用价格低廉、来源广泛的小檗碱作为抗肿瘤药物将有效降低肿瘤治疗的成本，且其对非肿瘤细胞的低毒特点将有效降低抗肿瘤治疗对机体的毒副作用及免疫系统的损伤。本论文为提高小檗碱生物利用度的研究提供了一种新的方法，验证了小檗碱用于抗肿瘤治疗的可行性，为小檗碱在抗肿瘤领域的应用奠定了基础。
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