摘要
背景 帕金森病（Parkinson''sdisease,PD）是中老年人最常见的神经退行性疾病之一。伴随着我国人口老龄化的发展，我国帕金森病的发病率逐年攀升，据相关分析预测到2030年帕金森病患者人数将增长至500万。目前帕金森病的发病机制尚不完全明确，现有的治疗方法只能缓解其临床症状，并不能彻底治愈帕金森病或阻止病情的发展，且长期服药会导致药效降低及药物不良反应等问题，帕金森病的预防和控制成为卫生领域巨大挑战。临床实践证明六味地黄丸用于治疗帕金森病具有疗效显著，但由于成分复杂、靶点众多，其作用机制尚不清楚。网络药理学是医学、生物学、计算机科学、生物信息学等学科基础理论和研究方法相结合的产物，依靠现有数据库，能够系统、全面地并且节约人力物力的探究药物在疾病网络中的作用机制，特别适用于中医药方剂的研究。 方法 通过中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）获取六味地黄丸6味中草药的主要成分并根据吸收、分布、代谢和排泄（ADME）参数筛选其活性成分；通过SysDT模型预测筛选出的活性成分的靶点。从Gencards、OMIM、TTD和DRUGBANK4数据库获取帕金森病相关靶点。将活性成分靶点与帕金森病靶点相映射得到六味地黄丸治疗帕金森病候选靶点。使用Cytoscape软件构建“药物-成分-靶点”网络模型和六味地黄丸治疗帕金森病候选靶点蛋白质相互作用（PPI）网络模型，使用STRING获取六味地黄丸治疗帕金森病候选靶点PPI数据。对构建好的网络进行拓扑学分析筛选六味地黄丸治疗帕金森病的核心成分和核心靶点。使用Metascape平台用于进行GO功能和KEGG通路富集分析。最后，应用分子对接以验证活性成分与靶点是否具有良好的亲和力。 结果 经过筛选和删除重复数据，我们获得69个活性成分、204个活性成分靶点、4333个帕金森病相关疾病靶点和162个六味地黄丸治疗帕金森病候选靶点。我们构建了一个“药物-成分-靶点”网络模型和一个六味地黄丸治疗帕金森病候选靶点的PPI网络模型。网络拓扑学分析的结果显示，在“药物-成分-靶点”网络中槲皮素、豆甾醇、山奈酚和β-谷甾醇这4种活性成分的接近中心性（Closenesscentrality，CC）和中介性（Betweennesscentrality，BC）、Degree较高，在PPI网络模型中AKT1、VEGFA、IL6、TP53、CASP3这5个靶点的BC、CC、Degree较高，因此预测槲皮素、豆甾醇、山奈酚和β-谷甾醇是六味地黄丸治疗帕金森病的核心成分，AKT1、VEGFA、IL6、TP53、CASP3是核心靶点。GO功能和KEGG通路富集分析表明，六味地黄丸治疗帕金森病候选靶点参与到神经元死亡、G蛋白偶联胺受体活性、活性氧代谢过程、MAPK信号通路、细胞衰老和其他生物功能过程或信号通路中。分子对接结果表明，核心成分与核心靶点之间结合亲和力良好。 结论 槲皮素、豆甾醇、山奈酚和β-谷甾醇是六味地黄丸治疗帕金森病的核心成分，它们具有抗氧化、改善线粒体功能、抗神经炎症、保护及修复神经元、调控细胞凋亡功能，这些功能可以有效的缓解帕金森病病程的进展，是六味地黄丸治疗帕金森病的物质基础。 AKT1、VEGFA、IL6、TP53、CASP3是六味地黄丸治疗帕金森病的核心靶点 六味地黄丸一方面可以通过其活性成分如槲皮素、豆甾醇、山奈酚和β-谷甾醇等直接靶向相应的靶蛋白如AKT1、VEGFA、IL6、TP53、CASP3等靶点，从而发挥其抗氧化、改善线粒体功能、抗神经炎症、保护及修复神经的生理功能；另一方面可以通过靶蛋白调控PI3K/Akt、IκB/NF-κB、MAPK等信号通路从而发挥药效作用。
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