摘要
目的： 搜集近三十年来发表的关于中医药治疗肝癌及其干预后并发症或不良反应的文献，总结归纳其中经方、时方方剂使用规律，运用数据统计与方法对中医药治疗肝癌及其干预后并发症或不良反应出现或然症的用药使用情况进行总结分析，探索其中的用药使用规律，并且基于网络药理学探究大柴胡汤治疗肝癌tace术后栓塞综合征可能作用的靶点与通路，为临床合理选方用药与实验研究提供理论支持。 资料与方法： 1.通过搜集中国知网数据库、万方数据库、维普数据库建库以来至2021年8月，近三十年所发表的关于中医药治疗肝癌及其干预后并发症或不良反应的文献。合理制定纳入标准与排除标准，按照要求收集文献，提取所选用的文献中采用的方剂配伍及药物组成，按照肝癌及不同的干预方式来建立相应的并发症或不良反应方剂使用数据库，并进行经方、时方化处理，探究其中的方剂使用规律。将收集文献中含有或然症的文献进行统计，提取其中或然症信息及对应使用的药物，进行统计，对或然症的用药进行分析，探求肝癌及其干预后并发症及不良反应出现或然症时的用药规律与特点，以指导临床用药。 2.运用网络药理学的方法分析大柴胡汤治疗肝癌tace术后栓塞综合征的相关靶点与可能的作用通路。 结果： 1.根据检索条件，共检索到746篇文献，其中中国知网456篇，万方244篇，维普46篇，筛选掉重复文献、动物实验文献及未提及中医治疗文献等不符合标准文献，共纳入符合条件的文献128篇，其中Ⅱ级91篇，Ⅲ级6篇，Ⅴ级31篇，涉及方剂共119首，包含经方、时方加减的共有108个处方。其中45个涉及到经方，63个涉及到时方。涉及到的不良反应和并发症有：栓塞综合征、胃肠道反应、肝功能损伤、腹水、癌痛、骨髓抑制等17个。 治疗晚期肝癌的文献有23篇:以缓解疼痛为主的文献有13篇（Ⅱ级3篇，Ⅲ级3篇，Ⅴ级7篇），其中5/13提及有效率，病例数为398例，疼痛缓解有效率为78%-88.46%，1篇提及NRS疼痛评分较对照组降低，p＜0.05，其余7/13为个案，结果报道为疼痛症状好转。涉及大黄类、柴胡类、半夏类等经方6首，和时方3首，柴胡疏肝散、逍遥散、金铃子散；以缓解腹水为主的文献有8篇（Ⅱ级1篇，Ⅴ级7篇），其中1/8提及有效率，病例数为40例，有效率为70%，其余7/8为个案，结果报道为症状好转，涉及半夏类、桂枝类等经方3首和时方4首，时方为四君子汤、柴胡疏肝散、参苓白术散、血府逐瘀汤。 以治疗肝性脑病为主的文献有1篇，为Ⅲ级文献，病例数为38例，肝性脑病治愈有效率为92.1%，涉及经方大承气汤。 以治疗抑郁为主的文献有1篇，为V级文献，涉及经方柴胡龙骨牡蛎汤，结果报道为症状好转。 治疗栓塞综合征的文献有20篇（Ⅱ级20篇），其中8篇提及有效率，病例数为744例，栓塞综合征缓解有效率为77.4%-91.43%，其余12篇提及治疗组与对照组症状持续时间或症状严重程度评级有差值，p＜0.05，有统计学意义，病例数为755例。涉及柴胡类、桂枝类等经方7首和时方8首，包括龙胆泻肝汤、柴胡疏肝散、温胆汤、逍遥散等。 治疗肝功能损伤的文献有38篇（Ⅱ级37篇，Ⅲ级1篇），其中17篇提及有效率，病例数为1227例，肝功能损伤缓解有效率为65%-96.77%，其余21篇提及治疗组与对照组的ALT、AST差值，p＜0.05，有统计学意义，病例数为1565例。涉及柴胡类、大黄类等经方4首和时方17首，包括圣愈汤、膈下逐瘀汤、黄芪四君子汤等。 治疗消化道反应的文献有20篇（Ⅱ级13篇，Ⅴ级7篇），其中8篇提及有效率，病例数为626例，消化道反应缓解有效率为60%-90%，5篇提及较对照组症状好转，p＜0.05，病例数为336例，其余7篇为个案，结果报道为症状好转。涉及大黄类、柴胡类等经方5首和时方9首，包括四君子汤、当归补血汤、柴胡疏肝散、二陈汤等。 治疗骨髓抑制的文献有20篇（Ⅱ级20篇），其中6篇提及有效率，病例数为402例，骨髓抑制缓解有效率为60%-86%，其余14篇提及治疗组与对照组的CD3、CD4、CD4/CD8、NK等指标有差值，p＜0.05，有统计学意义，病例数为1000例。涉及大黄类经方2首和时方12首，包括逍遥散、当归补血汤、圣愈汤等。 治疗疼痛的文献有4篇（Ⅱ级2篇，Ⅴ级2篇），其中2篇提及有效率，病例数为115例，疼痛缓解有效率为70.8%-93.1%，其余2篇为个案，结果报道为症状好转。涉及的方剂有4首，包括小柴胡汤、泽泻汤等经方2首和时方2首，为芪麦地黄丸、四君子汤。 治疗术后黄疸的文献有2篇（Ⅱ级1篇，Ⅴ级1篇），涉及经方茵陈蒿汤文献1篇，病例数为102例，黄疸恢复有效率为78.9%，其余1篇涉及经方五苓散、茵陈蒿汤，为个案，结果报道为黄疸症状好转。 治疗靶向治疗后腹泻的文献有5篇（Ⅱ级3篇，Ⅴ级2篇），其中3篇提及有效率，病例数为141例，腹泻缓解有效率为83.3%-93.3%，其余2篇为个案，结果报道为症状好转。涉及的方剂有5首，涉及经方为黄芩汤、泽泻汤、五苓散，时方为茯菟丹、四君子汤。 治疗靶向治疗后皮疹的文献有4篇（Ⅱ级2篇，Ⅴ级2篇），2篇提及治疗组与对照组的不良反应等级有差值，p＜0.05，有统计学意义，病例数为120篇，其余2篇为个案，结果报道为症状好转。涉及方剂4个，涉及经方四逆散、甘草泻心汤，时方为柴胡疏肝散、四物消风饮。 治疗靶向治疗后口腔溃疡的文献为Ⅴ级1篇，涉及经方甘草泻心汤，为个案，结果报道为症状好转。 治疗术后炎症性肠梗阻的文献为Ⅱ级1篇，涉及经方大承气汤，病例数为200例，肠梗阻治愈有效率为100%。 治疗甲状腺激素降低的文献为Ⅱ级1篇，涉及到时方六味地黄丸，病例数45例，治疗组与对照组T3、T4指标有差值，p＜0.05，有统计学意义。阻断甲胎蛋白提高的文献为Ⅴ级1篇，涉及经方猪苓汤，为个案，结果报道为症状好转。 治疗放疗后发热的文献为Ⅱ级1篇，涉及经方小柴胡汤，病例数为64例，发热缓解有效率为93.1%。 治疗化疗后腹水的文献为Ⅴ级1篇，Ⅱ级1篇，一篇涉及桂枝类方中的五苓散，为个案，结果报道为症状好转，一篇涉及时方中的当归补血汤，有效率84.8%，涉及病例数为33例。 2.将108个包含经方、时方加减的处方，进行频次统计，将其中使用频次≥3次的经方或时方，认定为高频方剂，最后结果显示有18首方剂为高频方剂，其使用次数由高到底结果依次为：四君子汤（18次）、逍遥散（11次）、小柴胡汤（6次）、圣愈汤（6次）、五苓散（5次）、柴胡疏肝散（5次）、薯蓣丸（4次）、当归补血汤（4次）、大柴胡汤（3次）、四逆散（3次）、茵陈蒿汤（3次）、大黄蛰虫丸（3次）、下瘀血汤（3次）、小承气汤（3次）、龙胆泻肝汤（3次）、保元汤（3次）、膈下逐瘀汤（3次）、血府逐瘀汤（3次）。 3.中医药治疗肝癌及其干预后并发症或不良反应出现或然证的文献有36篇（Ⅱ级33篇，Ⅲ级1篇，Ⅴ级2篇），其中涉及的或然证共有18个，分别为疼痛、发热、腹胀、恶心呕吐、呃逆、纳呆食少、黄疸、腹水、口渴、便秘、泄泻、小便黄赤、不寐、便血、抽搐、腰膝酸软、自汗、神昏谵语。肝癌及其干预后并发症或不良反应出现疼痛或然症的文献共27篇，其中所使用的中药共19味，总使用频次为70次，选择药物以活血化瘀药、理气药为主，活血化瘀药使用为36次，理气药使用频次为17次，常添加药物为：延胡索、郁金、川楝子，延胡索使用频次为22次，郁金使用频次为7次、川楝子使用频次为7次；出现发热或然症的文献共18篇，其中所使用的中药共19味，总使用频次为42次，选择药物以清热药为主，清热药使用频次为32次，常添加药物为：石膏、栀子、茵陈、黄芩、知母、青蒿，石膏使用频次为6次、栀子使用频次为5次、茵陈使用频次为4次、黄芩使用频次为4次、知母使用频次为4次、青蒿使用频次为3次；出现腹胀或然症的文献共14篇，其中所使用的中药共13味，总使用频次为37次，选择药物以理气药、化湿药为主，理气药使用频次为20次，化湿药使用频次为12次，常添加药物为：厚朴、大腹皮、木香，厚朴使用频次为8次，木香使用频次为6次，大腹皮使用频次为5次；出现恶心呕吐或然症的文献共14篇，其中所使用的中药共12味，总使用频次为32次，选择药物以化痰止咳平喘药、解表药为主，化痰止咳平喘药使用频次为18次，解表药使用频次为5次，常添加药物为：半夏、竹茹、旋复花、生姜、砂仁，半夏使用频次为7次，竹茹使用频次为7次，旋复花使用频次为5次，生姜使用频次为4次，砂仁使用频次为3次；出现呃逆或然症的文献共4篇，其中所使用的中药共5味，总使用频次为9次，选择药物以化痰止咳平喘药、理气药为主，化痰止咳平喘药使用频次为4次，理气药使用频次为3次，常添加药物为：旋复花、柿蒂，以旋复花、柿蒂为主，旋复花使用频次为3次，柿蒂使用频次为3次；出现纳呆食少或然症的文献共8篇，其中所使用的中药共4味，总使用频次为27次，全部为消食药，常添加药物为：神曲、麦芽、山楂、鸡内金，神曲使用频次为8次，麦芽使用频次为7次，山楂使用频次为6次，鸡内金使用频次为5次；出现黄疸或然症的文献共11篇，其中所使用的中药共7味，总使用频次为20次，选择药物利湿退黄药为主，利湿退黄药使用频次为14次，常添加药物为：茵陈、金钱草，茵陈使用频次为10次，金钱草使用频次为4次；出现腹水或然症的文献共13篇，其中所使用的中药共12味，总使用频次为38次，选择药物利水渗湿药、理气药为主，利水渗湿药使用频次为18次，理气药使用频次为8次，常添加药物为：大腹皮、猪苓、泽泻、车前子，大腹皮使用频次为8次，猪苓使用频次为6次，泽泻使用频次为5次，车前子使用频次为4次；出现口渴或然症的文献共5篇，其中所使用的中药共5味，总使用频次为11次，选择药物以补阴药为主，补阴药使用频次为10次，常添加药物为：沙参、麦冬，沙参使用频次5次，麦冬使用频次3次；出现便秘或然症的文献共5篇，其中所使用的中药共5味，总使用频次为10次，泄下药使用频次为4次，化痰止咳平喘药使用频次为4次，常添加药物为：瓜蒌、郁李仁，瓜蒌使用频次为4次，郁李仁使用频次为3次；出现泄泻或然症的文献共3篇，其中所使用的中药共3味，总使用频次为5次，选择药物以补气药、化湿药为主，补气药使用频次为3次，化湿药使用频次为2次，常添加药物为：白扁豆、苍术、白术，白扁豆使用频次为2次，苍术使用频次为2次，白术使用频次为1次；出现小便黄赤或然症的文献共3篇，其中所使用的中药共5味，总使用频次为7次，选择药物以清热药、凉血止血药为主，清热药使用频次为2次，凉血止血药使用频次2次，常添加药物为：车前子、白茅根，车前子使用频次为2次，白茅根使用频次为2次；出现不寐或然症的文献共2篇，其中所使用的中药共5味，总使用频次为6次，选择药物以安神药为主，安神药使用频次为5次，常添加药物为：酸枣仁，酸枣仁使用频次为2次；出现便血或然症的文献共4篇，其中所使用的中药共5味，总使用频次为7次，选择药物以止血药为主，止血药使用频次为6次，常添加药物为：白茅根，白茅根使用频次为3次；出现抽搐或然症的文献有1篇，选择为息风止痉药,添加药物为：羚羊角、钩藤；出现腰膝酸软或然症的文献有1篇，选择补肝肾、强筋骨药，添加药物为：续断、桑寄生；出现自汗或然症的文献有1篇，选择药物为收敛药，添加药物为：牡蛎、浮小麦；出现神昏谵语或然症的文献有1篇，选择息风止痉药，添加药物为：牛黄。 4.高频对药（出现频次≥3篇）：在27篇出现疼痛或然症的文献中,延胡索-川楝子、延胡索-郁金、延胡索-木香常成对出现，出现频次依次为6篇、4篇、3篇。在14篇出现腹胀或然症的文献中，木香-厚朴、大腹皮-厚朴常成对出现，出现频次都为4篇。在14篇出现恶心呕吐或然证的文献中，半夏-竹茹常成对出现，出现频次为4篇。在18篇出现发热或然证的文献中，石膏-知母常成对出现，出现频次为3篇。在11篇出现黄疸或然证的文献中，茵陈-金钱草常成对出现，出现频次为3篇。在5篇出现口渴或然证的文献中，沙参-麦冬常成对出现，出现频次为3篇。在5篇出现便秘或然证的文献中，瓜蒌-郁李仁常成对出现，出现频次为3篇。 5.高频角药（出现频率≥3篇）：在8篇出现纳呆食少或然症的文献中，出现神曲-麦芽-山楂三药合用的有4篇；在14篇出现腹胀或然症的文献中，大腹皮-厚朴-木香三药合用的有3篇；在14篇出现恶心呕吐或然症的文献中，出现半夏-生姜-旋复花三药合用的有3篇。 6.运用网络药理学方法共收集到大柴胡汤有259个化学成分靶点，肝癌tace术后栓塞综合征819个疾病靶点，二者共有58个靶点。PPI网络图显示AKT1、VEGFA、IL1B、Tp53、pTGS2、MMp9、CASp3、JUN、EGF、HIF1A等为联系最多的靶点，通过筛选核心成分，发现槲皮素、木犀草素、汉黄芩素、β-谷甾醇、黄芩素、山奈酚等活性成分和潜在的作用靶点关联性较大。GO分析结果显示共得到1828条条目，富集至生物学过程1714条；富集至细胞组分38条；共富集至分子功能76个。将58个共同靶点经R语言运行后共得到156条KEGG通路。 结论： 1.在治疗肝癌时，可应用以柴胡类方、大黄类、桂枝类为主的经方，例如：小柴胡汤、柴胡桂枝干姜汤；下瘀血汤、茵陈蒿汤、大承气汤；五苓散等。及以疏肝类、化湿类为主的时方，例如：逍遥散、柴胡疏肝散；参苓白术散、五皮饮等。 2.在治疗tace术后栓塞综合征时，可应用以柴胡类、大黄类、石膏类为主的经方，例如；大柴胡汤、小柴胡汤；大黄蛰虫丸；白虎加人参汤。及以疏肝类、泻逐类为主的时方，例如龙胆泻肝汤、柴胡疏肝散；膈下逐瘀汤、血府逐瘀汤等。在治疗干预后出现肝功能损伤时，可应用以柴胡类、大黄类、黄芪类为主的经方，例如：四逆散、小柴胡汤；小承气汤；补中益气汤等。及以补益类、疏肝类为主的时方，例如：四君子汤、圣愈汤；逍遥散等。在治疗干预后出现消化道反应时，可应用以大黄类、柴胡类、半夏类为主的经方，例如大黄蛰虫丸、小承气汤；四逆散；小半夏汤等。及以疏肝类、化湿类、补益类方为主的时方，例如柴胡疏肝散；猪苓汤、二陈汤；四君子汤等。在治疗干预后出现骨髓抑制时，可应用以大黄类为主的经方，例如大黄蛰虫丸、小承气汤等。及以补益类方为主的时方，例如四君子汤、当归补血汤等。在治疗干预后出现疼痛时，可应用以柴胡类为主的经方，例如小柴胡汤等。在治疗手术后出现的黄疸，可应用以大黄类为主的经方，例如茵陈蒿汤等。在治疗靶向治疗后出现腹泻时，可应用以桂枝类为主的经方，例如五苓散及泽泻汤、黄芩汤等经方。在治疗靶向治疗后出现皮疹时，可应用柴胡类方剂四逆散，疏肝类方剂柴胡疏肝散、四物消风散等。 3.本研究涉及的经方、时方中，四君子汤、圣愈汤、当归补血汤、保元汤、薯蓣丸等，常作为补益气血的基础方加减治疗各种并发症或不良反应中的气血亏虚证。大柴胡汤和龙胆泻肝汤常用于栓塞综合征中邪实正不虚的情况。桂枝类方中的五苓散和经方中的黄芩汤，一温一清，常作为基础方加减治疗津液代谢异常出现的腹水、腹泻等并发症或不良反应。大黄类方及泻逐类时方也可作为基础方加减治疗干预后出现的并发症或不良反应。 4.肝癌及其干预后并发症或不良反应出现疼痛或然症时，选择药物以活血化瘀药、理气药为主，常添加药物为；延胡索、郁金、川楝子，延胡索-川楝子、延胡索-郁金、延胡索-木香等常成对使用增加药效；出现发热或然症时，选择药物以清热药为主，常添加药物为：石膏、栀子、茵陈、黄芩、知母、青蒿，石膏-知母常成对使用增加药效；出现腹胀或然症时，选择药物以理气药、化湿药为主，常添加药物为：厚朴、大腹皮、木香，木香-厚朴、大腹皮-厚朴常成对使用增加药效，大腹皮-厚朴-木香常三药联合使用增加药效；当出现恶心呕吐或然症时，选择药物以化痰止咳平喘药、解表药为主，常添加药物为：半夏、竹茹、旋复花、生姜、砂仁，半夏-竹茹常成对使用增加药效，半夏-生姜-旋复花常三药联合使用增加药效；出现呃逆或然症时，选择药物以化痰止咳平喘药、理气药为主，常添加药物为：旋复花、柿蒂；当出现纳呆食少或然症时，选择药物以消食药为主，常添加药物为：神曲、麦芽、山楂、鸡内金，神曲-麦芽-山楂常三药联合使用增加药效；当出现黄疸或然症时，选择药物利湿退黄药为主，常添加药物为：茵陈、金钱草，茵陈-金钱草常成对使用增加药效；当出现腹水或然症时，选择药物利水渗湿药、理气药为主，常添加药物为：大腹皮、猪苓、泽泻、车前子；当出现口渴或然症时，选择药物以补阴药为主，常添加药物为：沙参、麦冬，沙参-麦冬常成对使用增加药效；当出现便秘或然症时，选择药物以泄下药、化痰止咳平喘药为主，常添加药物为：瓜蒌、大黄，瓜蒌-郁李仁常成对使用增加药效；出现泄泻或然症时，选择药物以补气药、化湿药为主，常添加药物为：白扁豆、苍术、白术；当出现小便黄赤或然症时，选择药物以清热药、凉血止血药为主，常添加药物为：车前子、白茅根；当出现不寐或然症时，选择药物以安神药为主，常添加药物为：酸枣仁；当出现便血或然症时，选择药物以止血药为主，常添加药物为：白茅根；当出现抽搐或然症时，选择药物以息风止痉药为主，常添加药物为：羚羊角、钩藤；当出现腰膝酸软或然症时，选择药物以补肝肾、强筋骨药为主，常添加药物为：续断、桑寄生；当出现自汗或然症时，选择药物以收敛药为主，常添加药物为：牡蛎、浮小麦；当出现神昏谵语或然症时，选择息风止痉药为主，常添加药物为：牛黄。 5.5.大柴胡汤内的多种有效成分，槲皮素、木犀草素、汉黄芩素、β-谷甾醇、黄芩素、山奈酚等，通过调节AKT1、VEGFA、IL1B、Tp53、pTGS2、MMp9、CASp3、JUN、EGF、HIF1A等靶点，以及调控肿瘤坏死因子信号通路、IL-17信号通路、pI3K-Akt信号通路、p53信号通路以及肝癌、大肠癌、肺癌、脑胶质瘤等多种肿瘤相关通路。参与到细胞化学应激反应、脂质与粥样硬化、氧化应激反应等生物学过程来发挥对肝癌tace术后栓塞综合征的治疗作用。
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