摘要
纳米医学近年来的蓬勃发展为肿瘤治疗提供了新机遇，然而纳米药物在实体瘤中较差的渗透效率严重影响了其治疗效果。其中，限制纳米药物向深层次肿瘤渗透的重要原因是致密的肿瘤细胞外基质(Extracellularmatrix，ECM)。其次，致密的ECM也会会引起肿瘤微环境(Tumormicroenvironment，TME)乏氧，这进一步导致氧依赖的肿瘤治疗手段的治疗疗效。因此分解ECM的主要成分，疏松ECM，对于增强纳米药物的渗透和摄取及缓解TME乏氧具有重要意义。 透明质酸酶(Hyaluronidase，HAase)是ECM中广泛存在的一种糖蛋白，能够降解ECM的主要成分透明质酸(Hyaluronicacid，HA)。这一功能性已被用于调节肿瘤微环境，如疏松ECM和缓解乏氧，从而协助肿瘤治疗。然而，既往研究的HAase载体具有负载量低、酶活性受抑制、无法实现与其他药物同时递送等问题，限制了基于HAase的TME调节在肿瘤联合及协同治疗方向上的应用和发展。基于以上研究背景，开发一种高效的HAase递送策略具有重要意义。 本项研究中设计了一种基于生物工程的智能酶促纳米囊泡(mHAase)。将天然透明质酸酶与基质金属蛋白酶-2（Matrixmatalloproteinases-2，MMP-2）的可裂解肽结合(HAase-MMP-2)，展示于哺乳动物细胞。通过超声破碎、差速离心等方式提取得到mHAase细胞膜囊泡。细胞膜为载体，以实现HAase的体内高效递送。与此同时，mHAase能够通过简单的物理包裹即实现与其他纳米药物的联合治疗。 本论文进一步讨论了mHAase协同的声动力治疗。经NH2-PEG2000-DSPE纳米化修饰的声敏剂紫红素18(nP18)通过超声挤压等物理方式包裹于mHAase内（表示为mHAase@nP18）。mHAase@nP18能够降解HA，提高其实体瘤渗透能力，同时缓解肿瘤乏氧，从而提高声动力治疗效果。同时，本文通过荧光、光声成像的分子影像技术进行肿瘤的成像，直观的反映了这一策略在动物体内的表现。
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