摘要
溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis,UC）是一种肠道炎症性疾病。UC的临床症状主要包括腹痛、腹泻、粪便隐血等，严重影响患者生活质量。UC过去主要多见于西方国家，但近年来，UC在亚洲如中国、印度、韩国的发病率迅速上升。目前其治疗药物有氨基水杨酸、激素类药物、免疫抑制剂等。虽然这些药物可以帮助缓解UC，但由于其潜在的副作用，降低了这些药物的进一步应用。因此，开发新型UC治疗药物十分重要。沙丁胺醇是市面上常见的用于治疗哮喘的药物的β2受体激动剂，具有良好安全性。小鼠肠道中含有大量的β2受体，并且在给予β2受体激动剂后能够对炎症反应进行调节。在课题组前期的研究中，发现(R)-沙丁胺醇具有良好的抑制炎症反应的作用。结合以上研究，本课题采用不同手性的沙丁胺醇，探究其在急慢性UC中的作用及机制。主要研究工作如下所示： 1.采用硫酸葡聚糖（Dextransulphatesodium,DSS）诱导的方式构建急性UC小鼠模型，通过给予不同手性的沙丁胺醇探究其在急性UC小鼠中的作用差异。结果显示(R)-沙丁胺醇能够缓解体重下降、降低DAI评分、抑制结肠缩短和脾脏肿大、改善结肠组织学损伤；此外，对血清炎症因子的检测显示(R)-沙丁胺醇能够抑制急性UC小鼠炎症因子的表达，表明(R)-沙丁胺醇对急性UC小鼠表现出缓解作用。而(S)-沙丁胺醇并不能缓解急性UC小鼠的症状以及炎症因子的表达，并且存在恶化的趋势。 2.对(R)-沙丁胺醇在急性UC小鼠中的作用机制进行研究。结果显示(R)-沙丁胺醇通过降低NF-κB和细胞凋亡信号通路的激活、促进Nrf-2/HO-1信号通路的激活以及对肠道屏障的修复作用，从而对急性UC小鼠结肠组织损伤起改善作用。此外采用β2受体阻断剂ICI-118551能够抑制(R)-沙丁胺醇对急性UC小鼠的缓解作用，提示(R)-沙丁胺醇缓解肠道组织损伤的作用靶点是β2受体。 3.对小鼠的肠道内容物进行16SrDNA测序，探究(R)-沙丁胺醇对急性UC小鼠肠道菌群的调节作用。通过Sob、Chao1、ACE等指标进行分析，结果显示(R)-沙丁胺醇能够恢复急性UC小鼠肠道菌群的α多样性；PCA和PCoA分析显示(R)-沙丁胺醇能够调节肠道菌群的β多样性，使其结构趋向于空白对照组。此外在门和属分类学水平上进行分析，结果表明(R)-沙丁胺醇能够对菌群的相对丰度进行调整，从而对菌群的组成进行调节，使其菌群的组成趋向于空白对照组。 4.构建慢性UC小鼠模型，探究不同手性的沙丁胺醇在慢性UC小鼠中的作用效果。结果显示(R)-沙丁胺醇能够缓解体重下降、降低DAI评分、改善结肠组织损伤、抑制炎症因子表达等变化，对慢性UC小鼠具有良好的治疗作用。而(S)-沙丁胺醇并不能缓解慢性UC小鼠的症状以及炎症因子的表达，并且存在恶化的趋势。进一步研究显示，(R)-沙丁胺醇通过抑制肠道炎症反应、调节氧化应激、调节肠道菌群结构等机制，对慢性UC小鼠发挥出治疗作用。 本研究结果表明，(R)-沙丁胺醇对DSS诱导的UC具有良好的治疗效果，其作用机制与抑制炎症反应的激活、改善氧化应激损伤、缓解肠道菌群失衡等有关；而(S)-沙丁胺醇对UC没有治疗效果。上述研究为(R)-沙丁胺醇在UC的临床研究提供了重要的理论基础。
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