摘要
细菌感染具有高发病率和死亡率，是全世界临床医学所面临的健康问题之一。现有的抗菌材料多存在一定的局限性，如:细胞毒性、细菌耐药性等。因此，开发新型高效抗菌材料对于解决细菌感染问题具有重要意义。聚多肽其主链结构与蛋白质相同，具有优异的生物相容性、结构多样性和生物可降解性等独特优点，在诸多医疗卫生领域得到了广泛研究，并经过结构设计有望成为一类重要的医用抗菌材料。本论文围绕聚多肽为大分子骨架这一中心，通过物理改性及化学合成的方法，将胍阳离子、伯胺和季锍等抗菌基团以离子键或者共价键的方式引入到聚多肽大分子链上，获得了具有不同性能的抗菌材料，为聚多肽抗菌材料的发展提供了新思路。论文主要成果及创新点如下: 第一部分:胍阳离子/聚多肽电荷复合物的制备与抗菌性能研究 基于阴离子聚电解质与阳离子表面活性剂之间的离子键相互作用，在聚谷氨酸(γ-PGA)大分子链上引入N-月桂酰-L-精氨酸乙酯盐酸盐(ELA)侧链结构，制备了醇溶、水不溶的含胍阳离子抗菌聚多肽电荷复合物材料(γ-PGA-ELA)。该材料既可以作为抗菌添加剂与医用高分子基材熔融共混加工，也可以作为抗菌涂层剂在不同材质、复杂形状的医用基底材料上形成抗菌涂层表面。抑菌圈实验结果证明γ-PGA-ELA为释放型杀菌模式，与细菌接触时，复合物涂层中解离出的ELA杀死细菌。体内外实验结果证实，该复合物共混改性的医用材料和涂层均具备优异的杀菌活性（杀菌率＞99.99％）和生物相容性（溶血率＜5％，不引起组织炎症反应），可有效抑制细菌感染并发症的发生。本部分工作为抗感染聚多肽材料的制备提供了一种工艺简单、抗菌活性优异和生物安全性高的新方法。 第二部分:含伯胺基团聚多肽的合成及其拓扑结构与抗菌性能研究 第一部分工作简单、有效，但含胍阳离子杀菌基团是通过离子键作用结合在大分子链上，其抗菌长效性有待提高。为此，本部分利用α-氨基酸-N-羧基酸酐开环聚合(NCA-ROP)的化学方法合成了系列具有不同化学组成和拓扑结构（线性和星型）的侧链含有伯胺杀菌基团的聚多肽。由于阳离子杀菌基团共价结合在聚多肽分子链上，化学稳定性更佳，而且NCA-ROP方法可以在分子水平上调控聚多肽的生物活性。通过系统深入地探究亲疏水平衡、拓扑结构等分子结构参数对聚多肽的抗菌性能的影响规律，得到如下结论:(1)伯胺阳离子含量为70mol％时，最小抑菌浓度(MIC)最低;(2)在溶液中，具有星型和线性拓扑结构的聚多肽其抗菌性能差异很大。星型聚多肽的杀菌速度更快、杀菌活性更高。在2倍MIC浓度下，星型聚多肽杀死＞99.9％的金黄色葡萄球菌（S.aureus）和大肠杆菌(E.coli)分别需要5min和3h，而线性聚多肽的杀菌时间分别高达20min和6h;(3)在表面上，具有星型和线性拓扑结构的聚多肽的抗菌性能相近。此外，本部分工作还进一步探究了辐照灭菌对多种分子结构的聚多肽的化学结构和性能的影响，结果显示所合成的抗菌聚多肽具有耐辐照灭菌特性，这为抗菌聚多肽的实际应用提供了一定的研究基础。 第三部分:季锍聚多肽的设计、合成与抗菌性能研究 尽管上述含伯胺基团的抗菌聚多肽具有广谱、高效的杀菌特点，但是存在MIC与10％溶血浓度接近（即选择性低）以及对E.coli杀灭速度慢等缺点。针对这些问题，本部分工作合成了季锍化的聚甲硫氨酸抗菌聚多肽，系统研究了拓扑结构和聚合度对其抗菌性能和选择性的影响，发现:(1)季锍聚多肽的抗菌活性和杀菌速度随着星型聚多肽侧臂数量的增加而增强;(2)当星型聚多肽的侧臂的聚合度为25时，抗菌性能达到最佳，对S.aureus和E.coli的MIC值低至16μg/mL;(3)在2倍MIC浓度下，季锍聚多肽在10min内即可杀灭＞99.9％的大肠杆菌，明显快于第二部分工作制备的伯胺聚多肽;(4)季锍抗菌聚多肽的选择性随着多肽侧臂数量的增加而增强，在高达10mg/mL的浓度下，溶血率仍然＜5％。该工作为高选择性抗菌聚多肽材料的设计提供了一条新思路。
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