摘要
研究背景 肺癌被公认为全世界癌症患者最主要的死亡原因。肺癌类型中约80％-85％为非小细胞肺癌(Non-smallcelllungcancer，NSCLC)，70％以上的非小细胞肺癌在被确诊时已为局部晚期或出现远处转移。肺腺癌为肺癌中最常见的组织学类型。随着肿瘤分子生物学和基因组学的发展，分子靶向药物已被广泛应用于肺癌领域。表皮生长因子受体是非小细胞肺癌最常见的驱动基因，也是能有效治疗非小细胞肺癌的主要靶点之一。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)显著改善了具有EGFR敏感突变的肺腺癌患者的预后。多项研究表明EGFR敏感突变是预测酪氨酸激酶抑制剂是否有效的一个重要指标。因此非小细胞肺癌患者在治疗前进行EGFR基因检测尤为重要。EGFR酪氨酸激酶抑制剂已被用作晚期EGFR敏感突变非小细胞肺癌的标准一线治疗。 判断EGFR突变状态的传统方法是组织穿刺活检后的病理检查，由于受患者的一般状况、组织标本较小、且活检为有创性检查，只能提供单一时间点、单一空间位置的肿瘤信息，很难准确反应肿瘤基因的突变状况。在患有EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者中，EGFR-TKIs治疗的有效率可高达70％，但20％-30％的EGFR敏感突变患者仍然对GFR-TKIs治疗耐药。临床上EGFR-TKIs原发性耐药，其实际应用也在一定程度上受到了限制。目前临床上对预测疗效的标志物通常是基于其治疗前、后的变化来进行，临床上缺乏有效、可准确治疗前识别疗效反应的预测标志物来预测EGFR-TKIs治疗的疗效。因此，如果能筛选出对EGFR-TKIs治疗原发性耐药的患者，对于提高治疗疗效、减少药物毒副作用，对非小细胞肺癌精准靶向治疗具有非常重要的科学意义和临床价值。目前临床工作中亟需解决的问题是探索一种可以预测基因突变状态、及预测疗效、并降低治疗风险的方法，能够有效地进行精准治疗，最大限度地提高患者的生存期和生活质量。 近年来人工智能发展迅速，使其在医学图像上的智能分析应用越来越广泛。影像组学通过获取(CT、MRI、PET/CT)等的大量影像，并且通过获取大量有用的定量影像学特征，对其进行分析、筛选后，构建相关预测模型，为肿瘤的精确治疗提供依据。本研究应用评估了非小细胞肺癌临床靶向治疗中面临的两项主要挑战:基因突变状态及靶向疗效反应，并构建晚期非小细胞肺癌患者靶向治疗相关的预测模型，实现肺癌的精准医疗，辅助临床治疗决策。 第一部分:基于CT影像组学特征预测晚期肺腺癌EGFR表达状态的研究 研究目的: 探索基于增强CT的影像组学特征与基因表型相关性，并建立预测EGFR突变状态模型;利用影像组学特征、临床病理特征，筛选可预测EGFR突变状态相关特征，构建非小细胞肺癌EGFR突变状态的综合预测模型。 研究方法: 从回顾性分析入组的患者中随机选取170例经病理证实的ⅢB期或Ⅳ期肺腺癌、行EGFR突变检测的患者，将研究对象分为两组:(1)用于构建训练模型的训练组130例（EGFR突变=64，EGFR阴性=66）;(2)用于构建验证模型的验证组40例(EGFR突变=20，EGFR阴性=20);从病例中获取基线临床病理资料，包括:年龄、性别、吸烟、TTF-1、NaspinA表达等。选取患者治疗前平扫期、动脉期、静脉期CT影像数据，肿瘤区域由1名工作5年的放射医师对MIM软件自动勾画的GTV参考纵隔和肺窗逐层进行修改，并经1名工作10年的临床医师对GTV进行检查。有异议的区域经过商议后达成一致意见。根据本文数据需要，应用3DSlicer图像处理软件对肺腺癌肿瘤区域进行影像特征提取。应用Lasso-logistic回归模型及10折交叉验证方法分析三期时相数据，筛选与非小细胞肺癌患者EGFR突变相关的影像学特征。最后，使用选定的特征构建用于预测晚期肺腺癌患者EGFR突变的特征标签。通过多因素logistic回归模型分析验证，并构建影像组学特征标签联合临床病理特征的综合预测模型，通过敏感性、特异性和准确度，临床实性评估其预测晚期肺腺癌EGFR突变状态的效能。 研究结果: 1.基于平扫期的影像组学特征所建立的模型，预测EGFR突变状态AUC值0.7625、敏感度和特异度分别为75.0％、65.0％; 2.基于动脉期的影像组学特征所建立的模型，预测EGFR突变状态AUC值0.8065、敏感度和特异度分别为80.0％、80.0％; 3.基于静脉期的影像组学特征所建立的模型，预测EGFR突变状态AUC值0.8075、敏感度和特异度分别为80.0％、80.0％。 4.EGFR突变组具有预测潜能的影像特征，平扫期5个(邻域灰度差分矩阵特征1个，小波变换特征4个，AUC值0.614-0.663，均值0.636)，动脉期18个（一阶特征2个，灰度级带矩阵特征1个，小波变换特征15个，AUC值0.609-0.696，均值0.647)、静脉期23个(一阶特征1个，形状特征1个，邻域灰度差分矩阵特征1个，小波变换特征20个，AUC值0.603-0.700，均值0.654)。 5.影像组学特征联合临床病理特征所建立的综合预测模型，预测EGFR突变状态AUC值0.920、敏感度和特异度分别为80.0％、95.0％。 研究结论: 本研究通过对初诊晚期肺腺癌患者胸部CT进行影像组学分析建立影像组学标签，该综合预测模型结合影像组学信息和临床特征，可以更好地预测EGFR的突变状态，为晚期非小细胞肺癌治疗方案的选择提供决策支持。 第二部分:基于CT影像组学特征预测晚期肺腺癌对EGFR-TKIs治疗敏感性的研究 研究目的: 为了帮助临床医生对晚期肺腺癌患者制定靶向治疗方案，构建基于治疗前CT图像的影像组学特征标签，并评估其预测TKIs治疗敏感性的价值。融合影像组学特征、炎症因子指标构建患者TKIs治疗敏感性模型，实现肿瘤的个体化治疗评估，为临床治疗决策提供辅助工具。 研究方法: 从回顾性分析入组的患者中随机选取167例经病理证实的ⅢB期或Ⅳ期肺腺癌、行EGFR突变检测的患者，并口服TKIs治疗前2周及治疗后（3个月内的）CT检查，结合患者影像学检查及实验室检查，经5年放射科诊断的主治医师及1名工作10年以上的肿瘤科副主任医师采用RECIST1.11.1的标准，对患者原发性耐药患者确认。临床资料包括:年龄、性别、身高、体重、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、血清白蛋白、炎症因子包括:血小板/淋巴细胞(platelettolymphocyteratio，PLR)、晚期肺癌炎症指数（advancedlungcancerinflammatoryindex，ALI）、ALI=BMI(kg/m2)×Alb(g/dL)/NLR、预后营养指数(PNI)、系统性免疫炎症指数、中性粒细胞/淋巴细胞(neutrophiltolymphocyteratio，NLR)。由MIMMaestro6.7.6（美国MIM软件公司）软件以动脉期期图像为参考使用非刚性配准法校正CT的多期（平扫期、静脉期）图像，MIM软件在肺窗上根据阈值自动勾画全肿瘤病灶GTV，将研究对象分为两组:(1)用于构建训练模型的训练组127例（EGFR敏感=63，EGFR原发性耐药=64）;(2)用于构建验证模型的验证组40例（EGFR敏感=20，EGFR原发性耐药=20）;通过3DSlicer软件进行肿瘤靶区影像组学特征的提取。应用影像组学提取的特征通过应用Lasso-logistic回归模型及10折交叉验证方法分析，建立筛选EGFR-TKIs治疗原发性耐药患者模型。通过多因素Cox回归模型分析构建融合影像组学特征和炎症因子的综合预测模型。 研究结果: 1.基于平扫的影像组学特征所建立的模型，预测TKIs敏感性AUC值0.73、敏感度和特异度分别为70.0％、65.0％; 2.基于动脉期的影像组学特征所建立的模型，预测TKIs敏感性AUC值0.8325、敏感度和特异度分别为65.0％、70.0％; 3.基于静脉期的影像组学特征所建立的模型，预测TKIs敏感性AUC值0.895、敏感度和特异度分别为65.0％、90.0％。 4.TKIs治疗敏感组具有预测潜能的影像特征，平扫期3个（小波变换特征3个，AUC值0.619-0.688，均值0.649），动脉期7个（邻域灰度差分矩阵1个，小波变换特征6个，AUC值0.606-0.686，均值0.640）静脉期22个（一阶特征2个，邻域灰度差分矩阵特征1个，小波变换特征19个，AUC值0.616-0.703，均值0.647。 5.影像组学特征联合炎症因子特征所建立的综合预测模型，TKIs治疗敏感性AUC值0.999。 研究结论: 本研究对初诊晚期肺腺癌患者靶向治疗前胸部CT进行影像组学分析，构建了影像组学模型以预测患者TKIs治疗敏感性。影像组学特征能有效区分原发性耐药患者。基于影像组学标签及炎症因子构建的临床综合预测模型，其能更加准确的预测对TKIs敏感的晚期肺腺癌患者，为指导患者个体化治疗提供依据。为晚期肺癌精准靶向治疗提供安全、无创、有效、经济的证据。
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