摘要
根据世界卫生组织国际癌症研究机构公布的2020年全球癌症负担数据显示，乳腺癌新增人数高达226万，超过肺癌成为全球新发病例最多的癌症。人类在长期与乳腺癌的斗争中，已经取得了一系列重大突破。目前的治疗手段可以治愈大多数类型乳腺癌患者，唯独三阴性乳腺癌难以治疗。近年来，对于三阴性乳腺癌的靶向疗法和免疫疗法等新型疗法被广泛研究，尤其是基于纳米载体的抗癌药物已经被广泛应用于三阴性乳腺癌的治疗。然而，能够走向临床实际应用于三阴性乳腺癌的纳米药物仍然寥寥无几，主要原因如下:1、纳米药物普遍存在潜在的安全风险;2、缺乏明确的药物靶点导致的治疗效率低;3、纳米药物制备工艺复杂难以实现大规模生产。因此，开发生物安全性好，效果明确，并且制备方法简单的三阴性乳腺癌纳米药物依然存在巨大挑战。本文以三阴性乳腺癌为疾病模型，探索了其基于纳米材料的治疗和预防新策略，主要的研究内容如下: 第一章:简述了当前乳腺癌治疗策略的研究进展，重点阐述了本论文的研究背景、选题依据以及研究意义。 第二章:基于磁性中空四氧化三铁纳米粒为载体原位合成了具有pH响应和快速药物释放特性的无定形碳酸钙-阿霉素复合物(ACC-DOX)，然后用疏水性油酸表面修饰保护ACC-DOX在体内循环时不提前溶解释药，最后再以聚乙二醇表面修饰得到PEG/Fe3O4-ACC-DOX。静脉给药后，得益于实体瘤的高通透性和滞留(EPR)效应，PEG/Fe3O4-ACC-DOX可以通过血液循环到达肿瘤血管周围。然后，利用PEG/Fe3O4-ACC-DOX在磁场下可以发生磁组装以增大粒径尺寸，增强其在实体瘤中的滞留。体内试验结果表明在外部磁场作用下PEG/Fe3O4-ACC-DOX有良好的肿瘤蓄积和滞留能力，表现出较好的抗肿瘤效果。 第三章:基于金纳米棒(GNRs)构建了具有近红外（NIR）光激活特性的可注射全细胞癌症疫苗(InLCCV)。通过将GNRs、小鼠乳腺癌细胞(4T1)以及超低剂量的脂多糖(LPS)与温敏性水凝胶基质(F127)简单混合制备得到全细胞肿瘤疫苗。皮下注射后，由于F127的温度响应特性可以在注射部位快速形成原位凝胶。利用近红外激光照射时GNRs的光热效应，原位低热诱导4T1细胞的免疫原性细胞死亡，触发大量乳腺癌相关抗原的释放引起免疫反应，超低剂量LPS作为免疫调节剂进一步增强抗肿瘤免疫反应，最终引发全身抗肿瘤免疫反应。肿瘤预防实验显示，接种InLCCV后，小鼠的无瘤率为60％，观察期内的存活率高达80％。肺转移实验结果表明，对照组的肺转移结节是接种InLCCV组的3.9倍。此外，InLCCV对于原位肿瘤也表现出一定的抑制作用。 综上所述，本论文针对难治性三阴性乳腺癌设计了两种基于纳米材料的新型制剂，并研究了对不同阶段三阴性乳腺癌治疗和预防的作用机制。设计了基于磁性纳米材料粒径可调的新型纳米制剂，验证了其通过外磁场改变粒径大小增强对非转移性三阴性乳腺癌的治疗作用。此外，设计了基于光热纳米材料的全细胞乳腺癌疫苗，证明了其对三阴性乳腺癌的预防以及对三阴性乳腺癌肺转移的抑制作用。本研究为临床预防和治疗不同阶段三阴性乳腺癌提供了新的策略。
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