摘要
阿尔兹海默症(Alzheimer''s Disease，AD)的主要症状为记忆认知功能障碍及生活自理能力丧失，已成为严重危害中老年人生命健康的头号公敌。因此，抗AD药物研发成为现代脑疾病治疗领域的研究热点。双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A(Dual-Specificity Tyrosine Phosphorylation Regulated Kinase 1 A, DYRK 1A)因参与神经系统发育过程和调节大脑功能而被认为是重要的AD治疗靶点。然而其多数ATP竞争性抑制剂具有选择性较差、毒副作用大及成药性低等缺陷，阻碍其进一步成为候选药物。因此，高活性及良好类药性的DYRK1A抑制剂亟需研发。本课题基于已报导的DYRK1A抑制剂，整合构效关系模型（分类及定量构效关系）、药效团模型及分子对接等研究策略，针对天然产物数据库进行靶向DYRK1A的虚拟筛选，并得到理论苗头化合物，为靶向DYRK1A新型抗AD药物的研发提供重要的理论参考。 1.基于机器学习方法及分子指纹的DYRK1A芳香杂环类抑制剂分类研究 芳香杂环类化合物是一类具有高活性的DYRK1A抑制剂。以117个DYRK1A芳香杂环类抑制剂化合物为数据集，通过5种分子指纹和7种机器学习方法建立35个分类模型，并运用5倍交叉验证法、测试集和外部验证集对所构建的模型进行性能评估。结果表明，基于PubChem指纹的支持向量机和人工神经网络方法所构建的模型具有最优的稳健性和预测能力。同时，基于信息增益值和子结构频率分析，总结出具有DYRK1A高抑制活性的特征子结构和药效片段，如含氮芳香杂环、乙酰胺基、2-烷氧基等代表性子结构。 2.基于遗传算法的DYRK1A芳香杂环类抑制剂定量构效关系研究 以上述DYRK1A芳香杂环类抑制剂为数据集，采用遗传算法联合多元线性回归方法，建立了基于优选的DRAGON描述符的定量构效关系模型，最优二维定量构效关系模型由4个描述符组成。基于训练集留一法验证的统计学参数为Q2Loo=0.6725、R2=0.7067;基于测试集外部验证的统计学参数为Q2ext=0.5525、R2ext=0.6217，表明该模型具有良好的可靠性和预测能力。最优模型表明，影响DYRK1A杂环类抑制剂活性的分子描述符包括SpAD_B(m)、GATS5m、nCb-以及B02[C-O]，为新型DYRK1A抑制剂的发现提供理论指导。 3.基于药效团模型、分子对接及构效关系的DYRK1A抑制剂虚拟筛选 依据抑制活性覆盖范围广和结构多样性原则，选取53个DYRK1A抑制剂作为数据集，构建了包含2个氢键受体(HBA)和3个疏水作用(HY)特征元素的最佳药效团模型Hypo1。在此基础上，综合运用Lipinski五规则、与最佳药效团模型Hypo1匹配度(Fit value＞3.5)、ADMET评价和分子对接等策略，开展基于天然产物数据库的新型DYRK1A抑制剂虚拟筛选研究，得到23个作用模式优、类药性强且化合物骨架新颖的理论苗头化合物。同时运用所构建的分类模型和定量构效关系模型，对上述化合物进行药效特征子结构对照和活性预测。结果表明，多数理论苗头化合物含有已识别出的药效特征子结构，且具有微摩尔级的DYRK1A抑制活性。 综上所述，本研究以蛋白激酶DYRK1A为研究靶点，综合运用构效关系、药效团模型及分子对接等药物设计方法与技术，开展基于天然产物数据库的新型DYRK1A抑制剂虚拟筛选研究，为靶向DYRK1A的抗AD药物发现和天然产物再开发利用提供重要的理论基础和指导思路。
NETL