摘要
背景 铂类药物以其独特的抗癌机制，广泛的抗癌谱和“高效，低毒，无交叉耐药”的特点成为临床上常用的化疗药物之一。铂类作为一种基础药物，广泛应用于肺癌，膀胱癌，卵巢癌，宫颈癌，食管癌，胃癌，大肠癌等常见恶性肿瘤的治疗中。但由于铂类为细胞周期非特异性药物，在抗肿瘤的同时对机体正常的造血细胞同时产生杀伤作用，因此以白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等为主要临床特征的骨髓抑制是铂类药物最常见的不良反应之一。骨髓抑制可合并感染、出血等临床情况，部分化疗患者由于严重的骨髓抑制而被迫中止治疗，极大地影响了患者对化疗的依从性，进而影响了化疗的预期效果，降低了患者的生存质量。 目的 本研究通过分析入组患者的基本信息（性别、年龄、吸烟史、原发病灶、病理分型、肝肾功能状态、GSTP1A313G基因多态性等）与接受含铂类药物的化疗方案期间出现骨髓抑制之间的关系，旨在探讨铂类药物致骨髓抑制发生的危险因素，为优化抗肿瘤化疗方案、提高用药安全性提供依据。 方法 本研究共分为两部分，第一部分为回顾性队列研究，该部分所纳入的研究对象为2015年6月至2020年2月期间，山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）收治的恶性肿瘤患者，所有患者均接受含铂类药物的化疗方案。通过医院信息系统（HIS）采集研究对象的基本信息，包括性别、年龄、吸烟史、原发灶部位、基础肝肾功能、化疗方案，GSTP1A313G基因分型等信息。根据世界卫生组织（WHO）骨髓抑制分级标准将患者发生骨髓抑制的情况分级评价（其中Ⅲ～Ⅳ级为重度骨髓抑制），采用卡方检验分析上述指标与骨髓抑制发生情况之间的关系，在单因素分析的基础上，进一步分析铂类化疗相关性骨髓抑制的危险因素，初步探讨含铂的联合化疗方案所致骨髓抑制的特点，并为预防骨髓抑制的发生提供指导依据。 第二部分为前瞻性队列研究，本部分在第一部分的基础上，进一步排除病种、病理分型、铂类药物种类等混杂因素对研究结果的影响，将接受以奈达铂为基础的化疗方案的非小细胞肺癌患者进行深入研究，采用单因素分析和Logistic回归分析的方法，进一步确定奈达铂使用期间，非小细胞肺癌患者骨髓抑制发生率和严重程度的危险因素。 结果 第一部分试验共纳入120名患者，其中男性68例，女性52例。单因素分析显示，应用含铂类药物的化疗方案后，发生重度骨髓抑制的风险有性别差异，女性显著高于男性（51.1%vs.28.1%,P=0.017）；不同原发病灶肿瘤患者接受铂类方案治疗后发生重度骨髓抑制的风险具有显著的统计学差异（P=0.049）；不同化疗方案间出现中性粒细胞减少症和重度白细胞减少症的风险具有显著的统计学差异（P值分别为0.005和0.043）。肝功能异常的患者发生重度中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血的发生率显著上升（P=0.017，P=0.013，P=0.004）。Logistic回归分析表明，性别（女性）、年龄（≥60）和肝功异常是发生重度骨髓抑制的危险因素，铂类联合依托泊苷是重度白细胞减少症和重度中性粒细胞减少症的危险因素。 第二部分试验共纳入56名接受含奈达铂化疗方案的非小细胞肺癌患者，其中男性39例，女性17例。单因素分析结果显示，化疗方案中奈达铂联合培美曲塞较其他联合方案发生骨髓抑制的风险低（P=0.001）；化疗前出现肾功能下降的患者，接受奈达铂方案化疗期间，骨髓抑制和中性粒细胞减少症的发生率显著增加（P=0.039,0.007）；与无吸烟史的患者相比，吸烟者接受奈达铂治疗期间发生白细胞减少的风险显著升高（59.3%vs.25.0%,P=0.010）；男性应用以奈达铂为基础的化疗方案后，发生血小板减少症的风险显著高于女性（P=0.045）。Logistic回归分析表明，化疗方案是奈达铂致骨髓抑制的危险因素；GSTP1A313GAG型是奈达铂致白细胞减少症的危险因素；肾功能下降是奈达铂致中性粒细胞减少发生的危险因素。 结论 1.女性、老年（≥60岁）恶性肿瘤患者使用含铂类药物的化疗方案期间，出现重度骨髓抑制的风险较高；铂类联合依托泊苷较其他化疗方案，更易发生重度白细胞减少症；肝功能下降可增加铂类化疗相关性骨髓抑制发生的风险。 2.对于非小细胞肺癌患者，详细分析并甄别患者的基础信息和生化检验结果，对预估奈达铂化疗相关性骨髓抑制具有指导意义：男性、吸烟史、肾功能下降的非小细胞肺癌患者接受含奈达铂的化疗方案期间，发生骨髓抑制的风险显著升高；然而，使用奈达铂+培美曲塞出现骨髓抑制的风险最低；基因多态性也可作为铂类致骨髓抑制的重要预测指标，应警惕GSTP1A313GAG型患者应用奈达铂方案发生白细胞减少症的风险。
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