摘要
冠状动脉迂曲是一种常见的冠状动脉解剖学变异，是指冠状动脉走行方向发生改变导致的形态弯曲。2014年梅奥诊所有一项针对冠脉夹层与冠脉迂曲的研究，他们给出了具体的定义和量化标准:轻度冠脉迂曲:舒张末期的直径≥2mm主要心外膜冠状动脉，存在≥3个连续45°到90°的弯曲或直径≤2mm心外膜冠状动脉≥3个连续≥90-180°的弯曲;中度冠脉迂曲:舒张末期的直径≥2mm主要心外膜冠状动脉，存在≥3个连续90°到180°的弯曲;重度冠脉迂曲:舒张末期的直径≥2mm主要心外膜冠状动脉，存在≥2个连续≥180°的弯曲，冠脉迂曲评分是每个主要心外膜冠状动脉得分的总和(LAD，LCX，RCA)，0=无弯曲，1=轻度迂曲，2=迂曲，3=重度迂曲。早期一些学者认为冠脉迂曲是一种先天性的良性血管形态变异，随着进一步的研究发现冠状动脉迂曲(CT)不仅是先天性改变那么简单，性别、年龄、高血压等都会影响冠状动脉血管形态，导致冠状动脉迂曲。同时冠状动脉迂曲的临床表现差异较大，大多数人长期无症状，仅无意中发现这一冠脉形态改变，但是临床医生和患者对于此类形态改变的认识有限，没有引起足够的重视，也有不少患者则会在剧烈活动当中、过度劳累之后和情绪异常激动的时候诱发胸闷，胸痛的症状，或者症状加重，因此冠脉迂曲不能仅归为一种良性的解剖学变异，由冠脉迂曲导致的血流动力学改变也会致使该类人群出现心绞痛、室性心动过速等，进而导致心脏功能受损。目前认为临床表现的轻重程度不同与冠状动脉迂曲程度以及对于冠脉血的影响程度有关，TIMI血流Ⅱ级时便会有胸闷，胸痛等心绞痛相关症状。冠脉迂曲合并粥样硬化斑块形成致使合并冠脉狭窄的患者症状更重。此外冠脉迂曲还可能与各类心肌病、瓣膜病等其他类型的心脏疾病共存，从而使临床表现更加复杂。Nicola等应用对比剂负荷超声心动图的方法提示了冠脉正常或者接近正常的胸痛患者严重冠脉迂曲和心肌桥导致可逆性心肌灌注减低;Li等使用SPECT的方法提示了冠脉正常但是存在迂曲的患者存在可逆性心肌灌注缺损。 肥厚型心肌病(HCM)大多数为常染色体的显性遗传疾病，临床表现则以左室非对称性增厚、左心腔缩小和舒张功能的减退为主，首发症状常以胸闷，胸痛，心慌，晕厥等为主。近年来的HCM患病率调查发现其实HCM并不少见，目前中国HCM的患病率则大约为80/10万，中国人口基数较大，粗略估计中国成年HCM的患者将会超过100万之众，随着检测手段的提高，各级医院诊疗水平的提高，该类患者的诊断率将会提高，数量也会随之增加。大约40-60％的成年HCM患者行基因检测可以发现明确的致病基因，国内外的诸多研究已经确定了40个与HCM相关的致病基因。HCM患者心脏较正常人重，个别会超过正常心脏质量的2倍-约600g，甚至超过3倍，达到1000g。肥厚型心肌病的患者心外膜冠状动脉的直径增大且冠脉血流出现反流，峰流速降低。组织病理学检查可以发现周围间质中的小冠状动脉管壁异常增厚、管腔严重缩小。肥厚型心肌病的患者多为不对称性增厚，心肌发生上述改变后心肌的运动也会发生改变，而且成区域性改变，因此肥厚型心肌病患者的心肌运动很早受到了众多学者的关注，研究发现肥厚型心肌病的患者无论是整体还是区域应变，纵向应变，环向应变和径向应变都较正常人群减弱。随着心脏收缩舒张，心脏表面积随之发生变化，分布于心脏外膜的壁外冠状动脉也出现动态形态变化。流体力学模型显示收缩期血管的形变甚至成角形变将会产生过度的壁剪切力，而过高的剪切力将会导致弯曲处冠脉出现正性重塑，同时有研究表明冠脉迂曲与舒张功能不全存在相关性，那么对于常伴有舒张功能不全的肥厚型心肌病患者由于心肌运动，血流流速等变化，是否会存在壁外冠状动脉的结构重塑，导致冠脉弯曲或者迂曲？肥厚型心肌病的患者大多是体检时发现心肌肥厚确诊，另外一些是到了一定的年龄出现症状至医院检查而发现，那么肥厚型心肌病患者合并冠脉迂曲病变是否就是这类人群出现症状的原因，肥厚型心肌病的患者合并冠脉迂曲是否会影响患者的预后？另外肥厚型心肌病患者心肌运动形式的改变是否shi导致冠脉迂曲出现的原因？目前仍然没有研究对这一问题进行说明。 同时肥厚型心肌病的基因研究已经非常广泛而充分了，致病基因其中以MYH7，MYBPC3，TNNT2基因突变最为主要，其中MYH7基因突变常导致肥厚型心肌病患者病情较重，预后较差，对于肥厚型心肌病高危患者，通过基因监测可做出早期诊断，尽早采取相应积极干预措施，避免严重病情的发生，甚至猝死，但是基因-表型，基因-预后的研究仍然在进行中，那么肥厚型心肌患者基因突变是否与冠脉形态有关，从而导致或者加重微循环障碍甚至心肌缺血也需要我们进行研究探讨。 第一部分肥厚型心肌病患者冠脉迂曲及预后相关性分析 目的: 本研究的主要目的为探讨HCM患者有无冠脉形态的改变，冠脉形态改变对HCM患者的预后预测价值 方法: 1.选取2017年12月1日至2021年6月10日在阜外华中心血管病医院住院治疗的行冠脉造影的HCM患者和同一时期在阜外华中心血管病医院住院治疗的非HCM患者，两组患者根据年龄、性别、有无高血压配对，分为HCM组和对照组; 2.统计患者入院基线资料（一般资料，生命体征，抽血化验结果，超声心动图结果），选取46名患者由两名独立判读人员分别独立判读冠脉造影结果并进行一致性分析后选取一名判读人员分析所有患者冠脉造影结果; 3.电话随访，记录患者不良事件和出现时间;首要终点:全因死亡，缺血性脑卒中，ICD植入，心律失常;复合终点:全因再住院+首要终点。 4.分析HCM组与对照组基线资料和冠脉造影结果，Logistic回归分析探讨冠脉迂曲的影响因素，Cox比例风险模型分析冠脉迂曲等因素对结局事件的影响。 结果: 1.两组各195名，年龄27-78岁(57.17±11.16)，HCM组房颤病史高于对照组，HCM组室间隔肥厚型156人，心尖肥厚型24人，均匀肥厚型15人，SAM征阳性121人，HCM组患者的LVOTG平均49.5mmHg，最高LVOTG高达167mmHg;HCM组患者左心房前后径，LVEF和左心室厚度明显高于对照组，其中左心室厚度平均值为20.9mmHg，HCM组患者LVEDD，LVESD，SV却明显低于对照组; 2.HCM组冠脉迂曲的比例相较对照组高(124名:74名，P＜0.05)，HCM组冠脉迂曲评分和各血管迂曲评分显著高于正常对照组(P＜0.05)，HCM组血管迂曲征的比例明显高于对照组(80例:28例，P＜0.0001)，血管方向发生360°改变的Corkscrew征HCM组17例，占比8.7％，而对照组未发现Corkscrew征的患者; 3.HCM组比对照组更易出现冠脉迂曲(OR=1.68，95％CI:1.26-2.24，P＜0.0001);HCM组出现LAD迂曲，LCX迂曲，RCA迂曲和冠脉迂曲征分别是对照组的1.8，1.88，2.43，2.11倍，差异具有统计学差异。wrap-LAD与冠脉迂曲的出现成负相关，有wrap-LAD的人群，冠脉迂曲出现的概率是无wrap-LAD人群的1/5(OR=0.2,95％CI:0.06-0.66，P=0.008)。 4.HCM组随访1.4年，对照组随访1.8年，HCM组首要终点事件的发病密度明显高于对照组(6.0/100人年:2.2/100人年，RR2.67，95％CI:1.15-6.22，P=0.019)，HCM组复合终点明显高于对照组(23.6/100人年:11.1/人年，RR2.09，95％CI:1.31-3.33，P=0.002)，Cox比例风险模型显示冠脉迂曲评分(HR=1.41，95％CI:1.14-1.75，P=0.001)和年龄（HR=1.04，95％CI:1.0-1.08，P=0.048）为患者首要终点事件的危险因素。HCM是全因再住院和复合终点事件的独立危险因素(HR=2.14,95％CI:1.28-3.59,P=0.004,HR=1.99,95％CI:1.26-3.14,P=0.03)。 结论: 1.HCM患者更易出现冠脉迂曲且冠脉迂曲程度更重;并且SeHCM患者易出现LAD，LCX，RCA迂曲，然而AHCM患者LCX，RCA容易出现迂曲，SyHCM患者仅RCA易出现迂曲。 2.冠脉迂曲增加HCM患者41％不良事件（全因死亡，缺血性脑卒中，ICD植入和心律失常）风险，有望成为新的HCM预后预测因子。 第二部分肥厚型心肌病患者心肌形变与冠脉迂曲的相关性分析 目的: 本研究的主要目的为1.不同肥厚类型的HCM患者心肌应变有无差异，2.从CMR心肌应变分析角度探讨HCM患者冠脉迂曲的发生机制。 方法: 1.第一部分HCM组中行CMR的患者，根据有无冠脉迂曲分为HCM冠脉迂曲组和HCM非冠脉迂曲组，根据HCM患者心肌肥厚的部位由分为SeHCM，AHCM和SyHCM; 2.随机选取10名患者的CMR结果由两名独立观察者独立行CMR-FT分析心肌应变并进行观察者间和观察者内的一致性评价后由其中一名观察者分析所有患者的心肌应变结果; 3.比较SeHCM，SyHCM，AHCM三组的基线资料和心肌应变结果，比较HCM冠脉迂曲组与HCM非冠脉迂曲组的基线资料和心肌应变结果， 4.Logistic回归分析分别探讨影响HCM患者和SeHCM患者冠脉迂曲的心肌应变结果的因素，HCM患者和SeHCM患者行Cox比例风险模型分析冠脉迂曲，LAD迂曲，LCX迂曲，RCA迂曲对终点事件的影响。 结果: 1.HCM迂曲组和HCM非迂曲组各31人，AHCM，SeHCM，SyHCM各10人，45人，7人，HCM迂曲组和HCM非迂曲组的基线特征和冠脉造影结果无明显统计学差异。AHCM，SeHCM，SyHCM组间基线特征和冠脉造影结果也无明显统计学差异。 2.HCM迂曲组患者心脏偏大，质量偏重，但与HCM非迂曲组相比无统计学差异，HCM患者应变、应变率、位移均低于既往报道正常值，HCM迂曲组均倾向于低于非迂曲组，但HCM迂曲组和HCM非迂曲组心肌应变、应变率均无显著性差异，而HCM迂曲组GRD-basal和GLD-basal显著低于HCM非迂曲组;SeHCM患者中也有一致的结果;AHCM，SeHCM，SyHCM三组左心室质量指数有显著性差异，由轻到重依次为AHCM，SeHCM，SyHCM，三组HCM患者的整体应变、应变率和位移并没有显著性差异（除GLD），AHCM患者心尖部位应变、应变率、位移均较SeHCM组明显减弱，而SeHCM在基底段的应变、应变率、位移均较AHCM明显减弱，肥厚的部位心肌运动明显进一步减弱，然而SyHCM没有进一步减弱的部位， 3.GLD-basal与冠脉迂曲显著负相关(OR=0.69，95％CI:0.49-0.97，P=0.032)，左心室基底段纵向位移减弱增加了HCM患者发生冠脉迂曲的风险;GRD-basal与LCX的迂曲也呈显著负相关(OR=0.50，95％CI:0.27-0.92，P=0.026)，左心室基底段径向增厚位移减弱增加了HCM患者发生LCX迂曲的风险。在SeHCM患者中结果类似; 4.HCM迂曲组患者随访1.2年，随访过程中8人出现终点事件（其中1人死亡，1人行ICD植入，1人新发脑梗塞，5人心律失常），HCM非迂曲组患者平均随访1.3年，随访过程中仅有2人出现终点事件（2人均为新发房颤），存在冠脉迂曲、LAD迂曲、LCX迂曲的HCM患者出现终点事件的风险高于无上述冠脉迂曲的患者，然而RCA是否迂曲对于HCM患者终点事件并没有显著影响;SeHCM患者迂曲组随访1.4年，有6人出现终点事件（1人死亡，5人心律失常），非迂曲组平均随访1.4年，2人出现终点事件（2人均为新发房颤），仅LAD迂曲的SeHCM患者与非LAD迂曲的SeHCM患者相比出现终点事件的风险明显升高(P=0.009)， 结论: 1.HCM患者心肌运动较正常人均减弱，并且肥厚部位的心肌运动进一步明显减弱; 2.冠脉迂曲与左心室基底段纵向运动减弱有关，LCX与左心室基底段径向运动减弱有关，冠脉迂曲与及减弱的心肌运动共同提示了HCM患者疾病的严重状态和不良预后。 第三部分肥厚型心肌病患者冠脉迂曲的相关遗传因素分析 目的: 本研究的主要目的为探讨HCM患者出现冠脉迂曲的遗传学机制 方法: 1.愿意返院抽血的HCM患者留取血样，筛选10名院内冠脉迂曲的非HCM患者留取血样，研究对象均被详细告知研究步骤和目的，并签署知情同意书; 2.签署检测合同后血液样本送至上海云序生物科技有限公司行WES检测; 3.HCM患者根据有无MYH7基因突变分为HCM+MYH7组和HCM组，分析两组的基线特征，冠脉造影结果， 4.根据设定的筛选步骤，筛选出HCM+CT组可能与冠脉迂曲有关的突变位点，分析突变基因与冠脉迂曲程度相关性。 结果: 1.入选23名HCM患者（冠脉迂曲13名，非冠脉迂曲10名）及10名正常冠脉迂曲对照组的患者，发现5例MYH7基因突变HCM患者，均为错义突变，其中有三个为新突变位点，预测氨基酸改变(E317Q，E1902Q，D778E)。 2.HCM组和HCM+MYH7组患者的基线资料没有显著性差异，但是MYH7突变组BNP偏高，LVOGT也倾向于高于无MYH7突变组，但没有显著性差异。两组冠脉造影的结果也没有显著性差异。 3.13例HCM+CT患者全外显子测序Q30值，平均为93％，数据质量良好，筛选出可能与冠脉迂曲有关的7个突变基因，8个突变位点:ADAMT5，EGFL7，PPP2R1B，COL22A1，CD36，PLOD1，FLNA，PLOD1基因突变与Ehlers-Danlos综合征有关，p.R205H改变也已经有报道，FLNA基因突变与脑室周围结节性异位有关，p.V633A改变却是首次发现。上述突变基因分别参与了血管形成，心血管系统发育和维持血管稳定性，血管平滑肌细胞、内皮细胞对氧化应激反映等过程，主要涉及到主动脉夹层，主动脉根部瘤样扩张，颅内动脉瘤和动脉粥样硬化形成等疾病，并没有见到上述基因有关冠脉迂曲的报道。软件预测发现的7个SNP突变位点均较为保守，发生突变以后易出现蛋白质结构变化。 4.HCM+CT基因异常组比HCM+CT基因无异常组冠脉迂曲程度更重，卡方值为3.75，P=0.053，但没达到统计学显著性差异。 结论: 1.HCM致病基因MYH7突变与HCM患者冠脉迂曲的无关。 2.WES结果显示HCM+CT的患者出现ADAMT5，EGFL7，PPP2R1B，COL22A1，CD36，PLOD1，FLNA，PLOD1这7个基因突变，共8个突变位点，并且存在上述突变基因的HCM患者冠脉迂曲程度可能更重。 全文结论:
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