摘要
目的：采用计算机辅助药物设计的分子对接技术，以4-羟基苯并噁唑-2-酮（4-hydroxybenzoxazolone，HBOA）的3-N和4-羟基苯并噁唑-2-硫酮（4-hydroxybenzoxazole-2-thione，HBOT）的2-S为修饰位点，设计并合成衍生物，并对衍生物进行药理活性研究，筛选出具有良好抗炎镇痛活性的先导化合物。 方法：在HBOA和HBOT的结构修饰及药理活性的前期研究工作基础上，结合文献报道和分子对接模拟，设计并合成出N-取代4-羟基苯并噁唑-2-酮和S-取代4-羟基苯并噁唑-2-硫酮的苯乙酰腙类衍生物。 以2-硝基间苯二酚为原料制备HBOA，以2-氨基间苯二酚盐酸盐为原料制备HBOT。先通过乙酰化反应对4-位羟基进行保护，分别得到乙酰化产物AcO-BOA及AcO-BOT，然后在AcO-BOA的3-N和AcO-BOT的2-S上引入乙酸乙酯基，再通过肼解反应一次性脱去保护基团并得到相应的酰肼产物，最后将酰肼产物与相应的苯甲醛反应得到目标化合物。通过IR、1H-NMR、13C-NMR和HR-MS鉴定，确证衍生物结构。 选择布洛芬作为阳性对照药，采用二甲苯致小鼠耳肿胀模型测定衍生物的抗炎活性，并通过醋酸诱导小鼠扭体实验和热板实验测定衍生物的镇痛活性。 结果：合成出N-取代HBOA衍生物5a-5n，S-取代HBOT衍生物6a-6n，共计28个，经IR、1H-NMR、13C-NMR和HR-MS波谱分析，波谱学信息与目标化合物的结构一致。 同等剂量下，二甲苯致小鼠耳肿胀实验表明，化合物5b、51、5n、6b、6e、6m和6n与布洛芬抗炎活性相当，化合物61活性最佳，其抑制作用强于布洛芬;醋酸诱导小鼠扭体实验表明，化合物5e、6a、6j表现出较好的镇痛活性，化合物5f、6k镇痛活性与布洛芬相当，化合物5k抑制作用最强，其抑制率稍高于布洛芬;热板实验表明，化合物5i、6i、6k抑制作用与布洛芬相当，化合物5c、5d、5m、6d、6n表现出较强的镇痛活性，抑制作用强于布洛芬，化合物6m镇痛活性最佳。 结论：合成的28个衍生物均未见文献报道，部分衍生物表现出良好的抗炎和镇痛活性，表明该类化合物具有成为抗炎镇痛先导化合物的开发潜力。
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