摘要
目的：（1）探讨重型β-地中海患儿接受异基因造血干细胞移植术后使用他克莫司的标准化血药浓度影响因素，找寻他克莫司群体药物代谢动力学（Populationpharmacokinetics,PPK）模型的潜在协变量；（2）建立上述患者他克莫司静脉输注的PPK模型；（3）基于建立的他克莫司PPK模型模拟制定不同情况下目标稳态谷浓度达到5-15ng/ml的最佳给药剂量，设计初始给药方案以快速达到目标浓度。 方法：（1）回顾性收集重型β-地中海贫血造血干细胞移植术后应用他克莫司（FK506）防治移植物抗宿主病（GVHD）的儿童患者，记录患者人口统计学资料、血常规指标、肝功能指标、肾功能指标、临床诊断、他克莫司给药方案、联合用药及血药浓度监测等信息，建立患者数据库。（2）探究静脉注射给药期间的他克莫司血药浓度影响因素，对他克莫司标准化浓度和性别、年龄、生化指标及地中海贫血相关临床特征进行单因素分析并建立多元回归方程，采用SPSS20.0统计学软件对数据进行统计分析，探寻重型β-地中海接受HSCT术后患儿他克莫司血药浓度的影响因素并筛选PPK模型的潜在协变量。（3）应用非线性混合模型（Nonlinearmixedeffectmodel,NONMEM）法进行他克莫司在重型β-地中海贫血接受HSCT术后儿童患者PPK模型的建立。以拟合优度图（Goodnessoffitplots,GOFs）、非参数自举（Bootstrap）法、可视化检验（Visualpredictivechecks,VPC）以及正态化预测分布残差图（Normalizedpredictiondistributionerror,NPDE）作为内部评估的考察标准，验证最终模型的预测性能及稳定性。以平均预测误差（MeanPredictionError，MPE），平均相对预测误差（MeanRelativePredictionError，MPE%），平均绝对误差（MeanAbsolutePredictionError，MAE）和平均相对绝对误差（MeanAbsolutePredictionError，MAE%）作为外部验证的主要评估指标。（4）运用蒙特卡洛模拟法基于本研究建立的他克莫司PPK模型模拟不同情况下目标稳态谷浓度达到5-15ng/ml的最佳给药剂量并计算相应目标获得概率（Probabilityoftargetattainment,PTA） 结果：（1）纳入49例他克莫司静脉注射患者，共采集312个浓度点。经单因素分析造血干细胞移植术后时间（POD），总胆汁酸（TBil），谷氨酰转肽酶（GGT），总胆红素（TBA），白细胞计数（WBC），血红蛋白（HGB），血小板计数（PLT）和红细胞压积（HCT）与他克莫司标准化血药浓度存在相关性（P＜0.001），在不同性别，干细胞移植类型，铁过载情况，GVHD发生情况及高血压发生情况组中的他克莫司标准化血药浓度存在显著的组间差异（P＜0.1）。根据多元回归分析结果，建立多元回归方程：Y=1.068POD+4.25.627HCT+3.362SCR-56.439。显示POD，HCT，SCR可能作为他克莫司PPK模型的潜在协变量。（2）收集和整理42例重型β-地中海贫血接受HSCT术后接受他克莫司预防GVHD的患儿数据建立建模数据库，其中含267个浓度点；7名患儿包含43个浓度点的数据被作为外部验证数据集。本研究采用含个体间及个体内变异的一级条件评估算法（FirstOrderConditionalEstimationInteraction，FOCE+I）以估算他克莫司药动学参数，最终二室模型具有最好的拟合能力及预测性能，模型公式为CL(L/h)=5.05×(BSA/0.824)0.901×e0.115；V1(L)=4.33;Q=6.2;V2(L)=155×(1+GENDER×2.05)×e0.392。观察内部验证的拟合优度图（Goodnessoffitplot），发现最终模型的预测性能良好，预测值与实测值的相关性高。条件权重残差（Conditionweightresidues，CWRES）在X轴的±2内均匀分布，显示最终模型稳定性较好；经Bootstrap法验证模型，模型稳健率为99.6%，且95%置信区间包含参数目标值不包含0，药代动力学参数估计值的中位数与模型估算结果相近；VPC可视化验证结果显示，绝大部分实测值分布在图中5%和95%的预测区间内，显示模型的预测性能较好。NPDE最终模型的t检验P=0.024，Fisher方差检验P=0.043，Shapiro-Wilks正态分布检验P=0.561，整体校正检验P=0.072，各项P值均＞0.01，数值结果和图形结果均表明最终模型近似正态分布且最终模型的稳定性和预测性能良好。外部验证结果显示模型的平均预测误差（MeanPredictionError，MPE），平均相对预测误差（MeanRelativePredictionError，MPE%），平均相对绝对误差（MeanAbsolutePredictionError，MAE%）分别为-0.46，4.13%和26.96%，结果均达到PPK模型临床应用标准。（3）使用最终模型进行他克莫司初始给药方案优化，设定目标血药浓度在5-15ng·ml-1，获得不同情况下的推荐给药剂量，制定出重型β-地中海贫血接受HSCT术后的患儿应用他克莫司治疗的初始给药方案。结果显示应用模型模拟的推荐剂量可以达到91%以上的PTA。 结论：（1）结果显示，移植术后时间、血清肌酐、红细胞压积与他克莫司标准化血药浓度有显著相关性。他克莫司标准化血药浓度在不同的性别，铁过载情况，高血压发生与否，GVHD发生情况和造血干细胞类型组间存在显著差异。显示上述因素均为他克莫司标准化血药浓度的影响因素。（2）本研究建立的PPK模型纳入了患者体表面积（BSA）和性别作为模型的协变量。内部验证和外部验证均显示最终模型的预测性能和稳定性良好。（3）根据模型中纳入的协变量进行不同情况下模拟，得到在重型β-地中海贫血接受HSCT术后患儿的他克莫司初始给药方案，且PTA均达到91%以上，本研究具有较高的临床应用价值。
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