摘要
新血管生成是指从已有的血管中长出新血管的过程，这个过程在胚胎发育和正常的生理活动中都起着重要作用。当血管生成发生异常时会引发一系列的疾病，如动脉粥样硬化、视网膜病变、子宫内膜异位症、关节炎和癌症等。研究表明，血管生成在肿瘤的生长和转移过程中起重要作用，肿瘤直径≥2mm时，必须由新生血管来提供营养物质和排除代谢废物才能促进肿瘤生长、增殖。新血管的生成和很多生长因子有关，在这些生长因子中血管内皮细胞生长因子（VEGF）及其受体起着重要的作用，VEGF/VEGFR信号通路可以调控内皮细胞增殖、迁移、存活及调节内皮细胞通透性等。正因VEGF/VEGFR信号通路在肿瘤新血管的生成中扮演着关键性作用，因此可以通过阻断VEGF/VEGFR信号通路来控制新血管的生成，从而达到对肿瘤的抑制作用。与传统的抗肿瘤药物相比，以VEGF/VEGFR为靶标的抗肿瘤药物具有以下优势：①成熟个体内皮细胞不会分裂，只有在特殊情况（生理周期或外伤）下才会分裂，药物对正常细胞作用较小；②细胞与血液直接接触，药物直接作用于靶点；③不易产生耐药性；④药物作用具有放大效应。 乐伐替尼（Lenvatinib，E7080)是由卫才公司研发的口服多靶点酪氨酸蛋白激酶（ReceptorTyrosineKinase，RTK）抑制剂，对VEGFR-2(KDR)/ VEGFR-3(Flt-4)的抑制最为有效，IC50为4.0nM/5.2。体内外试验研究表明lenvatinib可有效抑制新血管的生成，2015年2月，该药经FDA优先审评通道被批准上市，用于治疗侵袭性、分化型甲状腺癌(DTC)患者。同年FDA授予Lenvima治疗肾细胞癌（RCC）的突破性药物资格（BTD）。目前乐伐替尼的一项全球多中心、与索拉非尼随机对照、一线治疗肝癌的Ⅲ期临床试验正在进行。 本文首先通过对VEGFR抑制剂的作用特点和结构特点进行总结，以lenvatinib为阳性化合物，采用传统药物设计与计算机辅助药物设计相结合的技术方法，设计了三类具有喹啉环母核的目标分子，Fig.1，以期获得对VEGFR-2抑制效果更好的全新结构化合物。对lenvatinib合成路线和制备方法进行了改进和优化设计，建立了一条高效、经济、操作简化了的新合成工艺，并显著提高乐伐替尼的收率。参照阳性药的合成方法，设计了目标化合物的合成路线，分别经过7-10步反应，合成目标化合物28个，所有目标化合物结构都经1HNMR与ESI-MS确认。
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