摘要
第一部分半肝切除术后肝再生的临床研究 目的:探讨肝细胞性肝癌(HepatocellularCarcinoma，HCC)患者行半肝切除术术后肝脏再生速度及其影响肝再生程度的因素，并建立肝再生的术前预测模型及预测效能评估。 方法:对我院接受半肝切除术的125例HCC患者的临床资料进行分析，采用三维手术规划系统软件，手术前分别计算肝脏的总体积(TotalLiverVolume，TLV)、肿瘤的体积(TumorVolume，TV)、切除了的肝脏体积(resectedLiverVolume，rLV)以及肝脏残余体积(RemnantLiverVolume，RLV)的大小。在进行半肝切除术术后第1、5、9和13周分别进行CT检查，同时测量未来增生后残肝体积(FutureLiverRemnantVolume，FLRV)的大小，根据肝脏体积再生的程度分为肝再生显著及肝再生不显著两组，采用单因素、logistics回归多因素分析术前影响半肝切除后肝再生程度的危险因素，通过列线图建立半肝切除术患者显著性肝再生的术前预测模型，采用自身对照验证预测模型的效能。 结果:共计纳入同一手术组125例半肝切除的HCC患者，其中右半肝切除72例(57.6％)，左半肝切除53例(42.4％)。术后发生肝功能衰竭(PHLF)13例，90天内因PHLF死亡1例。根据术后第1周中位残肝体积再生率21.3％分为再生显著组（肝体积再生率＞21.3％）和不显著组(肝体积再生率＜21.3％)两组。结果显示: (1)两组患者单因素分析结果显示:性别、年龄、BMI、BSA、糖尿病、HBV-DNA水平、是否抗病毒治疗、AFP、总胆红素、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、凝血酶原时间、血小板计数、终末期肝病模型评分、门静脉癌栓、手术时间、失血量、脾脏体积、切除的肝脏体积大小比较均无统计学差异(P＞0.05);肝硬化、门静脉阻断、术后并发症大小、FLV、TV、RLV、％RLV比较有统计学差异(P＜0.05)。 (2)logistics回归多因素分析结果显示:RLV＜601cm3(OR=0.230，95％CI:0.074-0.717,P=0.011),％RLV(OR=0.271,95％CI:0.077-0.960,P=0.043)，肝硬化(OR=7.740，95％CI:2.748-21.798，P＜0.001)是半肝切除术后肝再生的独立危险因素。根据多因素分析结果通过Nomogram成功构建了术后肝再生的预测模型，ROC曲线下面积AUC=0.889(95％CI0.831-0.948)，经校准曲线验证预测值与真实值之间差异小。 (3)术后第1、5、9、13周的中位残肝体积再生率(GrowthRatio，GR)分别为21.3％、30.9％、34.6％、37.1％;右半肝切除组、肝衰竭组、无肝硬化组、术后并发症严重组肝再生率显著高于左半肝组、无肝衰竭组、肝硬化组、并发症轻微组(P＜0.05)，年龄组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。术后第1、5、9、13周中位肝体积净增长率(Netgrowthratio，△GR)分别为:26.6％，7.4％，3.6％，1.3％。 (4)肝再生显著组和不显著组的肝功能指标在术前及术后第9、13周比较无统计学差异(P＞0.05)。与肝再生不显著组相比，肝再生显著组在第1周和第5周时的TBil水平及PT水平较高，ALB水平及PA水平较低(P＜0.05)。两组之间AST和ALT差异无明显统计学意义(P＞0.05)。 结论:(1)肝切除术术后肝再生明显，术后1周肝再生最显著，随后肝再生速率逐渐下降，第5周后肝脏体积再生不明显，趋于稳定。(2)半肝切除术后肝再生程度与RLV，％RLV和肝硬化密切相关，构建列线图模型可术前预测术后显著肝再生的发生率。(3)肝体积再生并不等于细胞功能的再生，随着肝再生的发生及细胞功能的成熟，术后肝功能逐渐恢复。 第二部分半肝切除术后肝功能衰竭的临床研究 目的:探讨肝细胞性肝癌(HCC)患者行半肝切除术术后肝功能衰竭(Post-HepatectomyLiverFailure，PHLF)的风险因素，比较不同肝体积评估指标预测术后PHLF的效能，建立术前预测术后PHLF发生的模型。 方法:纳入我院接受半肝切除术的125例HCC患者进行临床分析，术前分别肝脏总体积(TotalLiverVolume，TLV)、肿瘤体积(TumorVolume,TV)、切除的肝脏体积(resectedLiverVolume，rLV)、肝脏残余体积(RemnantLiverVolume，RLV)以及标准脾脏体积(StandardSpleenVolume，SSV)大小。根据不同的术后PHLF诊断标准分别进行分组，单因素、多因素分析比较不同诊断标准下PHLF发生的风险因素，使用R语言构建术后发生PHLF的预测模型，计算％RLV、RLV/SLV、RLV/BW、SRLV及SV/RLV预测术后PHLF的截断值、敏感性及特异性，比较5个预测指标的ROC曲线评估预测术后PHLF的效能。 结果:共纳入同一手术组125例半肝切除患者，其中右半肝切除72例(57.6％)，左半肝切除53例(42.4％)。术后90天内因肝PHLF死亡1例。研究结果显示: (1)采用肝衰诊断标准:“50-50标准”将患者分为PHLF50-50组13例及无PHLF50-50组112例，两组单因素结果显示总胆红素(TBIL)、标准脾体积(SSV)、FLV、SRLV、SV/RLV比较差异有统计学意义(P＜0.05)。多因素结果显示:TBIL(OR:0.814，95％CI:0.715-0.927，P=0.002)，SRLV(OR:1.020,95％CI:1.003-1.037,P=0.021),SSV(OR:0.984,95％CI:0.970-0.998，P=0.023)是半肝切除术后PHLF发生的风险因素(P＜0.05)。根据多因素分析结果通过Nomogram成功构建了基于“50-50标准”的术后PHLF的预测模型，ROC曲线下面积AUC=0.929(95％CI0.857-1.000)，经校准曲线验证预测值与真实值之间差异小。RLV/SLV(截断值48.83％，AUC=0.808，灵敏度84.6％，特异度65.8％，95％CI:0.728-0.873)、及SRLV(截断值345.6ml/m2，AUC=0.808，灵敏度84.6％，特异度65.8％，95％CI:0.728-0.873)预测术后PHLF的效能优于％RLV(截断值61.64％，AUC=0.690，灵敏度84.6％，特异度57.7％，95％CI:0.6-0.77)、RLV/BW(截断值9.77，AUC=0.770，灵敏度84.6％，特异度61.3％，95％CI:0.686-0.841)、SV/RLV（截断值0.44(AUC=0.821，灵敏度69.2％，特异度87.4％，95％CI:0.741-0.884)的预测效能。ROC曲线分析比较结果显示:SRLVvsRLV/BW及RLV/SLVvsRLV/BW差异有统计学意义(P=0.029)。其他指标经ROC曲线分别进行两两比较，比较结果均无统计学差异(P＞0.05)。 (2)采用“ISGLS标准”将患者分为PHLFnon+A组（无肝衰+A级PHLF）及PHLFB+c组(B+C级PHLF)两组，共48例(48/125，38.4％)发生B、C级PHLF，其中1例C级肝衰患者在术后3个月内死亡。两组单因素结果显示:在肝硬化、AST、失血量、肿瘤最大径、SSV、rLV、SRLV、APRI、SWRLV比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。经Logistics多因素分析结果显示:失血量（OR:0.998，95％CI:0.997-0.999，P=0.001），AST(OR:0.980,95％CI:0.961-0.999,P=0.040),SRLV(OR:1.013,95％CI:1.007-1.019,P=0.001),SSV(OR:0.983,95％CI:0.972-0.994,P=0.002),rLV(OR:0.998,95％CI:0.996-1.000,P=0.039)，肝硬化(OR:3.873,95％CI:1.269-11.815，P=0.017)是半肝切除术后发生PHLF的独立风险因素(P＜0.05)。采用R语言列线图成功构建了术后PHLF（基于“ISGLS标准”）的预测模型，ROC曲线下面积为AUC=0.877（95％CI0.817-0.936），经校准曲线验证预测值与真实值之间差异较小。RLV/SLV(截断值50.94％(AUC=0.755，灵敏度68.7％，特异度75.3％，95％CI:0.67-0.827)、及SRLv(截断值360.6ml/m2(AUC=0.755，灵敏度68.7％，特异度75.3％，95％CI:0.67-0.827)预测术后PHLF的效能优于％RLV(截断值54.65％(AUC=0.751，灵敏度64.6％，特异度77.9％，95％CI:0.665-0.824)、RLV/BW(截断值9.46(AUC=0.726，灵敏度62.5％，特异度75.3％，95％CI:0.639-0.802)、SV/RLV(截断值0.302(AUC=0.736，灵敏度62.5％，特异度74％，95％CI:0.650-0.811)的预测效能。ROC曲线相互比较，结果显示:SRLVvsRLV/BW及RLV/SLVvsRLV/BW差异有统计学意义(P＜0.01)。其余指标经ROC曲线分别进行两两比较，结果均无统计学差异(P＞0.05)。 结论:SRLV及SSV是预测半肝切除术后PHLF（50-50及ISGL标准）发生的关键指标，可以预测术后PHLF的发生;术前可以构建不同诊断标准下术后PHLF发生的预测模型;％RLV、RLV/SLV、RLV/BW、SRLV及SV/RLV均是预测半肝切除术后PHLF的有效预测指标，RLV/SLV、SRLV相比其他指标在预测术后PHLF效能更优。 第三部分半肝切除术后门静脉高压及其与肝再生、肝功能衰竭关联性的临床研究 目的:探讨肝细胞性肝癌(HCC)患者行半肝切除术术后不同时期门静脉压力的变化情况及其影响因素，并建立术后1周门静脉压力增高的术前预测模型，同时探讨半肝切除术后第1周门静脉压力变化与术后肝再生、肝功能衰竭的临床关联性。 方法:对2013年9月～2017年12月在我院接受半肝切除术的125例HCC患者的临床资料进行临床分析，通过三维手术规划系统软件，术前分别计算肝脏的总体积(TotalLiverVolume，TLV)、肿瘤的体积(TumorVolume，TV)、切除了的肝脏体积(resected-LiverVolume，rLV))以及残余肝脏体积(RemnantLiverVolume，RLV)及脾脏体积(SpleenVolume，SV)大小。在进行半肝切除术术后第1、5、9和13周分别进行CT检查，同时测量未来增生后残肝体积(FutureLiverRemnantVolume，FLRV)及SV的大小，根据术后肝静脉压力梯度（HepaticVenousPressureGradient，HVPG）增高程度分为△HVPG增高显著及△HVPG增高不显著两组，采用单因素、logistics回归多因素分析术前影响半肝切除后△HVPG增高的危险因素，通过列线图建立半肝切除术后1周△HVPG增高的术前预测模型，采用相关性分析及ROC曲线分析△HVPG增高与肝再生的相关性，以及探讨△HVPG增高与术后PHLF的关联性。 结果:共计纳入同一手术组的125例半肝切除HCC患者，右半肝切除72例(57.6％)，左半肝切除53例(42.4％)。术后肝功能衰竭(PHLF)13例，90天内因PHLF死亡1例。根据术后第1周中位△HVPG增高中位值4.86mmHg分为△HVPG增高显著组(△HVPG＞4.86mmHg)和△HVPG增高不显著组（△HVPG＜4.86mmHg）。结果显示: (1)半肝切除术术后，SV中位数（最小值，最大值）由术前的168.5(46-474)增加到术后1、5、9、13周226(72-582)、210(54.8-588)、217(60-591)、210(59-596)，与术前SV相比，差异均有统计学意义(P＜0.05)。血小板值的中位数（最小值，最大值）由手术前的240.6(86.1-336)下降到术后1、5、9、13周的181(36-294)、183(75-295)、186(77.8-291)、191(76-292)，与术前血小板计数相比，差异均有统计学意义(P＜0.05)。 (2)术前及术后第1、5、9、13周的HVPG中位数（最小值，最大值）分别为:8.41(2.85-13.65)mmHg、13.04(4.91-19.83)mmHg、10.99(5.03-17.39)mmHg、11.09(5.36-18.76)mmHg、10.93(5.37-18.39)mmHg。术后1、5、9、13周HVPG较术前分别增加了4.85(-0.18-10.08)、2.30(-0.77-7.28)、2.37(-0.78-6.19)、2.35(-1.21-6.80)，结果比较均有统计学差异(P＜0.05)。亚组分析结果显示:右半肝切除术组、肝硬化组、重度并发症组、肝衰竭组相比左半肝切除组、无肝硬化组、轻度并发症组及无肝衰竭组，术后1周的△HVPG差异均有统计学差异(P＜0.05)，肝再生显著组、高龄组相比肝再生不显著组及低龄组，术后1周的△HVPG差异均无统计学差异(P＞0.05)。 (3)年龄、BSA、糖尿病、HBV-DNA水平、是否抗病毒治疗、AFP、INR、胆红素、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、凝血酶原时间、血小板计数、腹水、食管胃底静脉曲张、门脉内径、手术方式、手术持续时间、第一肝门阻断、失血量、肿瘤大小、肿瘤体积、术前脾脏体积比较均无统计学差异(P＞0.05);性别、MELD评分、RLV、肝硬化、BMI、切除的肝脏体积比较有统计学差异(P＜0.05)。logistics多因素回归分析结果显示:切除的肝脏体积(OR=4.424，95％CI:1.106-17.692，P=0.035)，肝硬化(OR=84.843,95％CI:20.175-356.788,P＜0.001);RLV(＜601cm3)(OR=3.415，95％CI:1.183-14.271，P=0.029)均是HCC行半肝切除手术后HVPG增高的临床危险因素。 (4)根据多因素分析结果经Nomogram成功构建了术后HVPG增高的预测模型，ROC曲线下面积AUC=0.951（95％CI:0.917-0.984），经校准曲线验证预测值与真实值之间差异小。 (5)△HVPG增高显著组与△HVPG增高不显著组术后1周肝再生率分别为:31.48％±22.09％，21.25±19.51％，差异有统计学意义(P=0.007)。相关性分析结果显示:肝再生率与△HVPG成正相关性(r=0.283，P=0.002)。根据“50-50标准”，将患者分为术后肝衰竭组和术后无肝衰竭组，两组患者半肝切除术后的肝再生率分别为:42.6％±21.1％，22.3％±18.5％，两组比较差异有统计学意义(P＜0.001)。两组术后1周△HVPG分别为:7.02±1.44mmHg，4.44±2.43mmHg，结果比较有统计学差异(P=0.001)。术后△HVPG增高导致术后PHLF的截断值为5.83mmHg(AUC=0.81，95％CI:0.729-0.892)。 结论:(1)半肝切除术后可引起脾脏体积增大、血小板计数降低及HVPG增高，以术后1周变化最为显著，术后5周脾脏体积及HVPG较术后1周有所下降，血小板有所上升，术后9、13周趋于稳定。(2)切除的肝脏体积、RLV＜601cm3及肝硬化是半肝切除术后HVPG增高的危险因素，术前构建列线图作为预测模型可预测术后HVPG增高的发生风险。(3)半肝切除术后可导致HVPG增高，HVPG的增高与肝再生具有一定的相关性，可促进肝再生的发生，但当半肝切除术后HVPG增高＞5.83mmHg时，患者发生术后PHLF的风险显著增加，结果仍需较大样本及更严谨的研究加以验证。
NETL