摘要
肿瘤严重威胁着人类的健康，如何有效治疗肿瘤是广大科研人员与临床医生需要攻克的难题。目前，药物治疗仍然是临床上最常用的一种肿瘤治疗方法，主要通过静脉注射、静脉滴注等系统给药途径，将药物经血液循环输送至肿瘤病灶部位，达到治疗肿瘤的效果。但这种系统给药策略存在两方面的不足：①游离的药物经体内循环易被快速代谢清除，使得到达病灶的药物浓度极低，疗效不佳；②药物经血液循环暴露于正常组织也会杀伤正常细胞，易引起严重的系统性毒副作用。局部给药策略为解决药物治疗的上述两方面难题提供了新方法，局部给药常通过水凝胶注射、支架植入等局部给药方法，通过将药物负载在载体中，将载药体系直接注射或植入病灶部位，实现药物在病灶局部持续释放，可有效提高局部药物浓度，降低药物在正常组织和器官暴露的风险，避免引起系统性毒副作用。基于此，本文构建了一种超分子水凝胶局部注射给药系统，用于同时递送化疗药物和免疫检查点阻断剂，通过直接局部注射成胶的给药策略，可有效提高药物在病灶的局部药物浓度，避免化疗药物和免疫检查点阻断剂全身性暴露的风险，降低药物引起毒副作用的风险，实现局部增强的协同化学免疫疗法治疗肿瘤，提高抗肿瘤疗效： 首先，我们合成了一种2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯（DEGMA）和脲基-嘧啶酮（UPy）基团功能化修饰的透明质酸（HA），得到一种温敏性超分子聚合物HA-DEG/UPy。将HA-DEG/UPy溶于磷酸缓冲盐溶液（PBS，pH7.4）与化疗药物阿霉素DOX（可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡）和小分子多肽DPPA-1（一种与PD-L1具有高亲和力的D型多肽，肽序列：NYSKPTDRQYHF）混合均匀经瘤内注射给药，在小鼠体温下，HA-DEG/UPy中的DEG链段在温度升高至低临界溶解温度（lower critical solution temperature，LCST）以上条件下形成疏水结构域，而HA-DEG/UPy中的UPy链段进一步在疏水结构域内形成四重氢键（Quadruple hydrogen bonds,QHB），从而形成DOXamp;DPPA-1@HDU水凝胶，可将DPPA-1肽和DOX固定在肿瘤局部区域，提高肿瘤局部药物浓度及增强药物滞留：一方面，DOX从超分子水凝胶中缓慢释放出来，可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，激活机体免疫响应；另一方面，释放的DPPA-1多肽可以局部阻断PD-1/PD-L1免疫检查点信号通路防止肿瘤浸润毒性T淋巴细胞发生程序性死亡，增强T细胞介导的细胞免疫反应，实现局部增强的协同化学免疫疗法。因此，这种DOXamp;DPPA-1@HDU超分子水凝胶局部给药系统能有效避免药物经系统给药引起的全身毒副作用，并触发局部肿瘤免疫效应，实现增强的化学免疫协同疗法，为肿瘤的治疗提供新的治疗策略。
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