摘要
目的:（1）探讨恶性血液病患儿伏立康唑血药浓度影响因素,为群体药代动力学（populationpharmacokinetics,PopPK）建模寻找潜在协变量;（2）建立恶性血液病患儿伏立康唑PopPK模型;（3）基于PopPK模型模拟制定达到目标稳态谷浓度范围0.5~5mg/L的最佳给药方案? 方法:（1）前瞻性纳入使用伏立康唑≥3天（给予负荷剂量）或≥5天（无负荷剂量）且用药期间至少测定1次伏立康唑稳态浓度的＜18岁恶性血液病患儿,使用酶放大免疫测定法测定伏立康唑血药浓度?DNA微阵列芯片法测定CYP2C19基因型,收集患者人口学信息?血常规?肝功能指标?肾功能指标?伏立康唑给药方案?给药时间?滴注时间?采样时间?血药浓度监测结果?合并用药情况等信息?（2）采用SPSS20.0统计分析软件,使用多元线性回归方法探讨恶性血液病儿童病理生理及合并用药等因素对伏立康唑血药浓度的影响并建立多元回归方程,为下一部分进行群体药代动力学建模寻找潜在协变量?（3）采用非线性混合效应模型（nonlinearmixedeffectsmodeling,NONMEM）建立PopPK模型,并用拟合优度图（Goodnessoffitplots,GOFs）?可视化预测检验（visualpredictioncheck,VPC）?正态化预测分布误差（normalizedpredictionerrors,NPDE）、自举法（bootstrap）法对建立的模型进行内部验证,考察模型的预测性能及有效性?（4）基于最终模型结合蒙特卡洛模拟法制定个体化初始给药方案,根据不同CYP2C19基因型和白蛋白（albumin,ALB）水平进行给药方案模拟,计算达目标稳态谷浓度0.5~5mg/L的中靶概率（probabilityoftargetattainment,PTA）及＜0.5mg/L和＞5mg/L概率进而进行最佳初始给药方案推荐? 结果:（1）共纳入70例患儿149个血药浓度数据点,单因素分析结果显示:年龄?体重?体表面积?血红蛋白?血小板计数?白细胞计数?总胆红素?白蛋白与伏立康唑血药浓度具有显著相关性（P＜0.05）?CYP2C19基因型?给药途径?是否合并使用质子泵抑制剂?是否合并使用糖皮质激素组间伏立康唑血药浓度组间比较P＜0.1，以上因素初步筛选后纳入下一步多元回归分析。多元回归方程Y=9.755-0.190X1+1.801X2-1.548X3+1.958X4,其中Y为伏立康唑血药浓度,X1表示白蛋白,X2表示给药途径,X3表示是否合并使用糖皮质激素,X4表示是否合并使用质子泵抑制剂?拟合的回归方程线性关系显著（P=0.000,P＜0.05）,结果表明给药途径?白蛋白?是否合并使用糖皮质激素?是否合并使用质子泵抑制剂显著影响恶性血液病患儿伏立康唑血药浓度（P＜0.05）,可作为下一步建模的潜在协变量?（2）用纳入的70例患儿149个血药浓度数据点建立了一室模型,最终模型公式为:CL(L/h)=1.52×1.42(EM?1)×e0.911×(ALB/34.57)×e0.254;V(L)=35.7;KA(??1)=1.19(fixed);F=0.909。根据最终模型公式计算:快代谢型儿童较非快代谢型儿童伏立康唑CL增加29.6%,白蛋白每升高1g/L,CL增加0.07L/h?模型内部验证结果显示:最终模型GOFs个体预测值对实测点作图,最终模型大多数条件加权残差（conditionalweightedresiduals,CWRES）在±2之间均匀分布,模型拟合结果较基础模型有改善?VPC图中伏立康唑绝大多数实测值在90%预测区间之中,模型预测准确性良好?NPDE统计检验结果t检验P=0.77,Fisher检验P=0.343,Shapiro-Wilks检验P=0.117,综合检验P=0.352,各检验均P＞0.1?NPDE诊断图呈正态分布,统计检验结果结合诊断图显示模型有效,符合统计学标准的正态分布,最终模型的准确性和预测性能良好?最终模型估算药动学参数与Bootstrap法参数结果显示每个参数的2.5%～97.5%区间均包含最终模型估算参数且不包含0,最终模型稳健率为86.4%,说明最终模型稳定性良好?（3）基于PopPK模型模拟制定最佳初始个体化给药方案结果显示:CYP2C19快代谢型患者伏立康唑的给药剂量较非快代谢型增加,给药剂量（mg/kg）随ALB水平的增加而增加。快代谢型患者ALB水平 为20.0~35.0g/L?35.1~45.0g/L?45.1~55.0g/L时推荐给药剂量(mg/kg)为5?10?12mg/kg,q12h,非快代谢型患者ALB水平为20.0~35.0g/L?35.1~45.0g/L?45.1~55.0g/L推荐给药剂量为3?4?10mg/kg,q12h? 结论:（1）白蛋白以及给药途径?是否合并使用质子泵抑制剂?是否合并使用糖皮质激素均为恶性血液病儿童伏立康唑血药浓度的影响因素?（2）CYP2C19快代谢型?白蛋白对恶性血液病患儿伏立康唑清除率（clearancerate,CL）有显著影响,本研究建立的恶性血液病患儿伏立康唑PopPK模型准确性和预测性能良好?（3）基于PopPK模型模拟制定达到目标稳态谷浓度范围0.5~5mg/L的最佳给药方案提高了血药浓度PTA并使疗效最大化和不良反应最小化,可为临床案例进行个体化用药提供参考。
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