摘要
研究背景肝细胞癌的发生与慢性HBV感染相关，目前一线NAs（ETV/TDF/TAF）药物可强效抑制HBV病毒复制从而延缓疾病进程，降低肝癌的发生率，但仍不能完全避免肝癌的发生，究竟哪些是高危因素？ 目的探讨真实世界慢性HBV感染者在全程管理下一线NAs治疗后肝细胞癌的发生及其危险因素。 方法研究对象来源于广西医科大学第一附属医院感染性疾病科门诊慢性HBV感染患者队列。将HBVDNA检测阳性、ALT异常或HBVDNA检测阳性ALT正常但年龄大于30岁和（或）有乙肝肝硬化、肝癌家族史和（或）肝组织学提示明显炎症或纤维化且接受一线NAs治疗时间≥12月的慢性HBV感染患者共1084例设置为治疗组。历史未接受抗病毒治疗、随访时间≥12月、HBVDNA检测阳性者586例设置为历史对照组。采用SPSS23.0软件进行统计分析，寿命表法计算肝癌累积发生率；将治疗组与历史对照组进行1:1PSM，以基线年龄、性别、E抗原状态（阳性/阴性）、基线诊断（CHB/LC）为协变量，卡钳值0.05进行匹配，比较匹配后治疗组及历史对照组肝癌累积发生率。将治疗组中可能影响肝癌发生的因素进行COX模型分析和亚组分析，组间比较采用Log-Rank检验。 结果（1）匹配前治疗组共1084例，随访时间12-147月，平均随访41.00±24.32月；平均年龄38.41±10.51岁。至末次随访，总体HBVDNA阴转率达98.9%，ALT正常率达97.1%。末次访视，治疗组共有16例患者发生肝癌；小肝癌患者占62.5%（10/16）。第1、3、5、10年肝癌的累积发生率为0.4%、1.6%、2.8%、4.1%。其中CHB患者发生肝癌有3例，LC患者发生肝癌有13例。治疗组中CHB患者与LC患者第1、3、5、10年肝癌累积发生率为0.2%vs1.4%、0.5%vs7.5%、0.5%vs13.1%、0.5%vs19.1%；P＜0.001。（2）历史对照组共586例，平均年龄32.87±11.42岁，其中男性患者487例，女性患者99例；CHB患者501例，LC患者85例；平均随访时间46.32±42.06月。至末次访视共有36例患者发生肝癌，其中CHB患者发生肝癌有14例，LC患者发生肝癌有22例。（3）匹配后治疗组共423例，对照组共423例。至末次随访，治疗组与对照组第1、3、5、10年肝癌累积发生率为0.8%vs3.9%、3.2%vs9.6%、5.6%vs10.4%、9.1%vs21.5%；P=0.002。（4）治疗组单因素分析显示：基线诊断、性别、年龄、有无结节、基线血清白蛋白与肝癌发生相关；多因素分析显示基线诊断肝硬化、男性及基线血清白蛋白低于正常值是肝癌发生的主要危险因素。Log-Rank检验亚组显示基线诊断肝硬化患者肝癌5年累积发生率高于基线诊断慢乙肝患者（13.1%%vs0.5%，P＜0.001）；男性患者肝癌5年累积发生率高于女性患者（3.9%vs0.3%，P=0.015）；基线血清白蛋白≤40g/l患者肝癌5年累积发生率高于基线血清白蛋白＞40g/l患者（9.3%%vs1.2%，P＜0.001）；有结节患者肝癌5年累积发生率高于无结节患者（3.9%vs2.7%，P=0.013）；年龄≥50岁患者肝癌5年累积发生率高于年龄＜50岁患者（8.4%vs1.4%，P=0.028）。 结论（1）全程管理的一线NAs抗病毒治疗能使慢性HBV感染患者获得持续病毒学应答及肝功能正常，从而降低肝癌的发生。（2）慢性HBV感染者一线NAs抗病毒治疗后仍有一部分患者发生肝癌，基线诊断肝硬化、男性、有结节、年龄50岁以上及肝功能较差者是一线NAs抗病毒治疗后肝癌的危险人群，在治疗过程中应密切监测肝脏影像学及肿瘤标记物。
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