摘要
目的: 1.分析肺动脉高压(pulmonaryhypertension,PH)患者的吸烟状况，构建预测模型，评价吸烟指数(smokingindex,SI)联合N-端脑型利钠肽前体(N-terminalprobrainnatriureticpeptide,NT-proBNP)预测PH的严重程度。 2.初步研究香烟烟雾暴露的主要有毒成分尼古丁对小鼠心肺的影响，为科学戒烟及肺动脉高压防治策略提供理论依据。 方法: 第一部分:回顾性收集2020年1月至2021年12月在山西医科大学第一医院诊断为肺动脉高压的成年住院患者的病例资料，包括患者的基本信息、电解质相关指标、血细胞分析相关指标、动脉血气分析相关指标、凝血功能检查相关指标、心肌标志物相关指标、超声心动图相关指标。采用单因素检验分析吸烟对PH的影响效应，采用Spearman对SI及PH严重程度的相关指标进行相关性分析，通过绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)评价SI对PH严重程度的诊断价值。 第二部分:为进一步证实吸烟与PH发生及严重程度的关系，我们以尼古丁滴鼻法建立肺动脉高压小鼠模型，将5周龄40只雄性C57BL/6J小鼠随机分为随机分为4组，每组10只:对照组(灭菌注射用水)，0.02mg/kg/d尼古丁低剂量组，0.2mg/kg/d尼古丁中剂量组，2mg/kg/d尼古丁高剂量组，小鼠滴鼻体积按小鼠体重计算为每克每微升，每天17点定时滴鼻，连续干预8周;采用Log-rank(Mantel-Cox)检验比较各组小鼠的生存情况，采用HE染色观察各组小鼠肺动脉的病理学变化，使用小动物心脏超声扫描仪测定各组小鼠心脏结构与功能指标。 结果: 第一部分:根据纳排标准，最终纳入1273名PH患者，其年龄中位数为69岁，住院中位时间为11天，男性患者居多(56.10％),36.50％的患者有吸烟史，纳入的PH患者2类患者(33.20％)及3类患者(32.40％)较多。男性吸烟患者显著多于女性患者(P＜0.001),吸烟患者有饮酒史的显著多于不吸烟患者(P＜0.001),吸烟患者共患糖尿病、高血压的患者显著低于不吸烟患者者(P均＜0.05),吸烟者患3类PH例数显著多于不吸烟者，患1类PH、5类PH例数显著少于不吸烟者(P＜0.001),差异有统计学意义。 吸烟对PH患者的影响结果显示，吸烟PH患者重症率显著高于不吸烟者(P=0.013),吸烟患者的血红蛋白、红细胞压积、动脉二氧化碳分压(arterialcarbondioxidepartialpressure,PaCO2)、活化部分凝血酶原时间(activatedpartialthromboplastintime,APTT)、右室前后径(Rightventriculardiamete,RVD)、三尖瓣反流峰值流速(tricuspidregurgitationvelocity,TRV)、肺动脉收缩压(pulmonaryarterialsystolicpressure,PASP)水平均显著高于不吸烟患者(P均＜0.05),吸烟患者的血小板计数、Cl-、动脉血氧饱和度(arterialoxygensaturation,SaO2)、动脉血氧分压(arterialpartialpressureofoxygen,PaO2)、血糖(bloodglucose,GLU)、NT-proBNP、左房前后径(Leftatrialdiameter,LAD)水平显著低于不吸烟患者(P均＜0.05)。PH重症患者的患病年龄显著小于非重症患者(P=0.009),重症PH患者的吸烟率及饮酒率显著高于非重症患者(P均＜0.05),2类PH重症患者数显著少于非重症患者数，4类PH重症患者数显著大于非重症患者数(P均＜0.05),重症PH患者的SI、中性粒细胞百分比、红细胞体积分布宽度、血红蛋白、红细胞压积、血浆凝血酶原时间(prothrombintime,PT)、APTT、凝血酶时间(thrombintime,TT)、NT-proBNP、心肌肌钙蛋白Ⅰ(cardiactroponinⅠ,cTnⅠ)、RVD、TRV、PASP水平均显著高于非重症患者(P均＜0.05),重症患者的淋巴细胞百分比、血小板计数、SaO2、PaO2、左室舒张末期内径(Leftventricularend-diastolicdiameter,LVIDd)、左室收缩末期内径(Leftventricularend-systolicdiameter,LVIDs)、缩短分数(Fractionalshortening,FS)水平显著低于非重症患者(P均＜0.05),差异有统计学意义;相关性分析结果显示，调整混杂因素后，SI与血红蛋白(rs=0.191)、红细胞压积(rs=0.176)呈正相关，与血小板计数(rs=-0.060)、PaO2(rs=-0.070)、NT-proBNP(rs=-0.082)呈负相关;ROC结果显示，SI曲线下面积(AUC=0.533)大于NT-proBNP(AUC=0.413),SI+NT-proBNP联合诊断价值最高（AUC=0.564） 吸烟对3类PH患者的影响结果显示，纳入研究的413例3类PH患者中，男性患者居多（68.77％）,53.75％的患者有吸烟史，3类PH非轻症吸烟患者显著多于不吸烟者（P=0.034）,吸烟患者的红细胞、血红蛋白、红细胞压积、PaCO2、APTT、LAD水平均显著高于不吸烟患者（P均＜0.05）,吸烟患者的身体质量指数（BodyMassIndex,BMI)、血小板计数水平显著低于不吸烟患者（P=0.031）,非轻症患者的吸烟率显著高于轻症患者（P=0.034）,非轻症患者的SI、红细胞体积分布宽度、红细胞、红细胞压积、PaCO2、APTT、心肌肌钙蛋白T（cardiactroponinT,cTnT）、cTnⅠ、RVD、左室后壁厚度（Leftventricularposteriorwallthickness,LVPWT）、TRV、PASP水平均显著高于轻症患者（P均＜0.05）,非轻症症患者的血小板计数、NT-proBNP、室间隔厚度（Interventricularseptalthickness,IVST）、LVIDs水平显著低于轻症患者（P均＜0.05）;相关性分析结果显示，调整混杂因素后，SI与红细胞（rs=0.128）、红细胞压积（rs=0.210）、PaCO2（rs=0.120）、APTT（rs=0.098）呈正相关;ROC结果显示，SI曲线下面积（AUC=0.569）与NT-proBNP曲线下面积（AUC=0.588）相近，SI+NT-proBNP联合诊断预测价值最高（AUC=0.608）。以上结果表明吸烟影响PH的严重程度，SI联合NT-proBNP可作为PH严重程度的预测模型。 第二部分:三组尼古丁干预小鼠随着干预时间的增加，活动减少，体形消瘦，且在滴鼻过程中2mg/kg/d尼古丁组小鼠出现明显的全身性高尼古丁水平中毒反应。总体而言，随着干预过程的进行，灭菌注射用水对照组小鼠体重逐渐增加，0.02mg/kg/d、0.2mg/kg/d、2mg/kg/d尼古丁干预组小鼠的体重随时间缓慢增长，且体重与尼古丁干预剂量呈现负相关，差异有统计学意义（P＜0.05）。0.02mg/kg/d、0.2mg/kg/d尼古丁干预组小鼠的体重前五周体重缓慢增长，第六周均有所下降，第七周体重较第六周均明显升高，差异均具有统计学意义（P＜0.05）;2mg/kg/d尼古丁干预组小鼠体重前四周缓慢增长，从第五周起，体重呈现下降趋势，第七周体重较第六周明显升高,差异具有统计学意义（P＜0.05）;经Log-rank检验，2mg/kg/d尼古丁干预组小鼠死亡率较其它组高，差异具有统计学意义（P=0.018）。 对四组不同组小鼠超声心动图指标进行非参数检验（Kruskal-WallisH）或方差分析，结果表明对照组小鼠及0.2mg/kg尼古丁干预组小鼠的左室后壁收缩末期内径（Leftventricularposteriorwallend-systolicdiameter,LVPWd）显著小于0.02mg/kg尼古丁干预组小鼠，0.02mg/kg尼古丁干预组小鼠的左室后壁舒张末期内径(Leftventricularposteriorwallend-diastolicdiameter,LVPWs)显著大于对照组小鼠，差异均具有统计学意义(P均＜0.05);HE结果显示，随着尼古丁干预剂量的升高，肺动脉壁厚度增加，差异具有统计学意义(P=0.0023)。 结论: 1.SI可预测PH的严重程度，是潜在的无创性预测标志物，SI联合NT-proBNP可显著提高公认的PH标志物NT-proBNP的预测价值，具有良好的临床应用前景。 2.吸烟是PH的危险因素，其主要有毒成分尼古丁可致肺血管重构和心功能障碍，促进PH的发生发展，与PH的严重程度相关，为科学戒烟提供理论依据。
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