摘要
甲状腺未分化癌（AnaplasticThyroidCarcinoma，ATC）具有恶性程度高、临床进展迅速、五年生存率低等特点，成为临床治疗的难点问题。许多科研人员致力于为此寻找有效的诊疗策略，纳米医学的发展与进步为ATC患者带来了新的希望。基于晚期ATC手术无法完全切除且对于放化疗不敏感等问题，单一的治疗方法无法满足临床需求。因此，多种治疗方法协同及诊疗一体化成为ATC研究发展的必然趋势。为迎合ATC诊疗现状，改善治疗方案特异性差、治疗效果难以评估能问题，本研究研制出一种能够靶向ATC肿瘤的载SCD1金属-多酚纳米粒，该纳米粒能够靶向肿瘤并诱导肿瘤细胞铁死亡，还能够作为声敏剂在低功率聚焦超声（LowIntensityFocusedUltrasound，LIFU）的作用下，激发SDT作用，协同铁死亡和SDT杀伤ATC肿瘤细胞。除此之外，该纳米粒还具有双模态显像功能，有助于肿瘤进展情况及治疗效果的全面评估。 目的：制备IR825修饰的载SCD1抑制剂FeⅢ-单宁酸（TannicAcid，TA）纳米粒，检测其基本理化性质，并通过体内及体外实验对其治疗ATC效果及成像能力进行评估。 方法：将六水合氯化铁（FeCl3?6H2O）、TA及MF-438混合，采用磁力搅拌的方法合成FTMP纳米粒，并在纳米粒表面修饰IR825。对其基本理化性质进行检测，包括形态、粒径、电位、稳定性；对其基本性能进行检测，包括包封率、载药率、谷胱甘肽（Glutathione，GSH）释放及双模态成像能力。对其诱导铁死亡和激发SDT能力进行检测，包括?OH和1O2等活性氧（ReactiveOxygenSpecies，ROS）产生。对于体外实验，采用人ATC肿瘤BHT-101细胞系作为实验组，通过细胞增殖活性检测（CellCountingKit-8，CCK-8）法、荧光共聚焦显微镜及流式细胞术进行纳米粒安全性、吞噬、毒性、LIFU治疗效果、铁死亡诱导能力检测。对于体内实验，采用昆明小鼠进行生物安全性检测，并对BALB/cnudeATC荷瘤鼠进行肿瘤治疗效果评估。通过荧光及MRI成像等方式评估纳米粒双模态成像能力。 结果：成功制备了载MF-438并修饰了IR825的FTMP-IR纳米粒。该纳米粒粒径均一、电位为负电，分散性及稳定性好，MF-438及IR825包封率满意。FTMP-IR纳米粒在GSH溶液中能够拆解，并释放Fe3+与MF-438，其携带的IR825在LIFU激发下具备极佳的ROS产生能力。体内外实验证实该纳米粒具备良好的肿瘤靶向能力，进入到肿瘤细胞后，释放的Fe3+及MF-438能够诱导ATC肿瘤细胞铁死亡。联合LIFU照射后，纳米粒能够产生大量ROS，这种爆发式的ROS增多超过肿瘤细胞自身代偿能力，造成肿瘤细胞膜损伤，显示出极佳的肿瘤杀伤效果，能够完全根除肿瘤组织。在双模态成像方面，FTMP-IR纳米粒靶向能力决定了其在肿瘤部位集中并显影，荧光及核磁共振（Magneticresonanceimaging，MRI）双模态成像形式能够弥补单一成像方式的缺点，为肿瘤诊断和治疗评估提供更多宝贵信息。 结论：本研究制备出的FTMP-IR纳米粒，能够靶向ATC肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞铁死亡并在LIFU作用下激发SDT效果，其治疗效果显著，能够根除肿瘤。同时，该纳米粒具备荧光及MRI双模态成像功能，有助于实现ATC肿瘤诊疗一体化。
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